Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей
Андрей Степанович Брюховецкий
Рецензенты:
Главный научный сотрудник Центра биомедицинских технологий ФГАОУ ВО «Балтийский Федеральный Университет им. Иммануила Канта (г. Калининград, Россия) врач-иммунолог, доктор медицинских наук, профессор иммунологии Селедцов Виктор Иванович.
Руководитель Отдела лабораторной диагностики Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф.Цыба филиала ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава России (г.Обнинск, Россия) онкоиммунобиолог, доктор биологических наук Гривцова Людмила Юрьевна.
© Андрей Степанович Брюховецкий, 2019
Предисловие
В предисловии к данной книге мне хотелось бы поделиться с читателем своими мыслями на счет иммунотерапии рака. Уже более 40 лет я занимаюсь проблемами онкологии и не видел ни одного случая, когда онкологический больной смог бы излечиться от рака самостоятельно. Считается, что система врожденного иммунитета, сформированная у человека в процессе эволюции, является достаточно совершенной, полифункциональной и многоуровневой, и она способна адекватно и быстро защитить организм человека от воздействия вирусов, бактерий и образования опухолей. Однако, если в отношении бактерий и вирусов, в большинстве случаев, иммунная система находится «на высоте», то в борьбе с развитием опухоли иммунитет во многих случаях малоэффективен, хотя и остается самым перспективным противоопухолевым инструментом.
Несмотря на все научные прорывы в иммунобиологии рака и достижения современной онкологии, смертность от рака в мире неуклонно растет и достигает по разным данным от 10 до 14 млн. человек в год в разные периоды. Почему иммунная система человека, столь совершенная в обезвреживании инфекционных агентов, при опухолях «дает сбой» и становится уязвимой? Это вечная дилемма мировой онкологии: способен ли организм онкологического больного сам излечиться от рака мобилизацией собственных ресурсов иммунитета или нет? С одной стороны, оставить больного один на один с раком в надежде на то, что его собственная иммунная система справится с болезнью сама, представляется кощунственным и бесчеловечным. Больной обязательно погибнет, и этот исход предрешен. С другой стороны, современные методы онкохирургии, химиотерапии и радиотерапии в большинстве случаев не позволяют полностью излечить больного от злокачественного новообразования, а лишь приводят организм к уровню минимальной остаточной болезни. Далее, все надежды опираются на совершенный и уникальный защитный механизм, сформированный врожденным и адаптивным иммунитетом человека. Этот механизм, как правило, блестяще справляется с функцией элиминации трансформированных и опухолевых клеток до болезни. Однако, единожды «пропустив» развитие опухоли, иммунитет больного в большинстве случаев не способен «догнать» и «блокировать» этот процесс, несмотря на нормальные показатели иммунного статуса, и на активную инфильтрацию опухолевой ткани иммунокомпетентными клетками. Мы неоднократно обращали внимание на такой парадоксальный научный факт, что у больного с огромной опухолью показатели иммунного статуса могут быть идеальными. Этот факт указывает на то, что иммунная система не видит угрозы со стороны опухоли, что и становится основной причиной её роста и метастазирования.
Сегодня показано, что системные механизмы канцерогенеза блокируют противоопухолевые механизмы иммунных клеток больного, проявляясь в частных молекулярно-биологических механизмах уклонения опухоли от иммунного надзора. Поэтому классические механизмы и модели современной иммунологии, полученные при лечении целого ряда инфекционных и вирусных заболеваний, при раке абсолютно не работают. Этот факт объясняется, прежде всего, тем, что к подавляющему большинству опухоль-ассоциированных антигенов существует врожденная иммунная толерантность. Соответственно, иммунологии рака, в том виде, как она традиционно понимается с позиций классической инфекционной иммунологии, не существует вовсе. В ней нет первичного иммунного ответа на патологические онкоантигены, нет вторичного иммунного ответа, нет накопления эффекторов (антител, клеток натуральных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов и т.д.), которые ведут к элиминации патогена (в нашем случае раковых клеток) и выздоровлению организма. Тогда почему же мы так много говорим об иммунологии злокачественных опухолей? Почему мы не можем до сих пор активировать иммунный ресурс организма на борьбу с раковыми заболеваниями? По-видимому, в этом реализуется давняя мечта онкологов найти специфический подход к удалению злокачественных клеток из организма ракового пациента. Несмотря на то, что позади большой полувековой путь изучения Т-клеточного иммунитета в терапии опухолей, существенного прогресса в лечении рака этими технологиями достигнуто так и не было. Несомненно, современные исследования, направленные на снятие иммунной толерантности посредством выключения PD1/PD-L1,2 механизма и других иммуносупрессорных механизмов, а также прямые воздействия на опухолевые клетки, с использованием целой батареи моноклональных антител, дали определенные позитивные результаты и привели к появлению целого класса онкоиммунологических и противоопухолевых молекулярно-нацеленных (таргетных) препаратов. Но эффективность этих инновационных онкоиммунных и таргетных препаратов ограничена, так как опухолевые клетки достаточно быстро к ним приспосабливаются и через 36 месяцев успешно нарабатывают механизмы защиты от них. Тем не менее, основные достижения клинической онкоиммунологии проявились в формировании «иммунологического окна возможностей» в лечении рака (J-.F.Rossi, 2017), и они позволяют сформировать новые системные подходы к иммунотерапии рака. Иммунобиология рака во многом противоречит базовым канонам инфекционной иммунологии. Это абсолютно самостоятельная наука, которая требует принципиально нового научно-методологического подхода и нового инструментария. Здесь нет абсолютной специфичности, присущей адаптивным иммунным реакциям. Здесь включаются свои механизмы врожденного иммунитета. «Безумная» активация иммунной системы, приводящая к потере ориентации «свое-чужое», малоперспективна в онкологии. Нужно искать другие подходы, новые альтернативные решения. То, что в инфекционной иммунологии решается за счет генетических программ, заложенных в геном клетки эукариот, для рака не предусмотрено природой. В организме человека и млекопитающих не заложено жесткого системного программного обеспечения организации противоопухолевой иммунной защиты. Подобную многоуровневую защиту можно попытаться создать искусственно, опираясь на фундаментальные закономерности функционирования иммунной системы. И подобная попытка предпринята в этой монографии, где мы уделяем большее внимание гуморальному иммунитету и, особенно врожденному его компоненту. В действительности, врожденные пентамерные IgM антитела к опухоль-ассоциированным гликанам способны индуцировать гибель раковых клеток особым механизмом апоптоза липоптозом. Этот инструмент надо научиться правильно использовать, не только в иммунотерапии рака, но и для профилактики его развития.
Выход на рынок огромного количества онкологических иммунных препаратов на основе современных моноклональных антител доказал, что применение иммунотерапии в лечении рака научно обоснованно и оправдано. Но сегодня, на рынке современных противоопухолевых таргетных и онкоиммунных препаратов, цена таргетных противоопухолевых онкоииммунных препаратов начинается от нескольких десятков тысяч долларов США на курс лечения и заканчивается в суммах эквивалентных почти миллиону долларов США. Большинство этих препаратов разрешено Минздравом России к клиническому применению в России, но пока широкого применения эти препараты не нашли из-за их высокой стоимости и ограниченной эффективности. Поэтому поиск альтернативы с использованием клеточных подходов приветствуются в онкологии. Есть обоснованная надежда, что основной научный прорыв в современной онкологии будет совершен именно в области клеточной онкоиммунологии.
Я хочу пожелать авторам этой книги продолжить столь интересные научные изыскания в области онкоиммунологии и иммунотерапии рака, а также создании новых отечественных противоопухолевых клеточных препаратов и биомедицинских клеточных продуктов. Я убежден в эффективности и безопасности специфических иммунологических подходов к терапии рака и желаю читателям отказаться от догм и канонизированных представлений об иммунотерапии рака. Поиск новаторских путей диагностики и терапии рака, несомненно, пролегает через онкоиммунологию (иммунодиагностику, процессы иммунологического стадирования и иммунологической оценки эффективности болезни и т.д.) и иммунотерапия должна стать совершенным инструментарием онколога в лечении этого тяжелого недуга.
Главный онколог Министерства здравоохранения Российской Федерации Директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский научный центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Введение
В настоящее время об иммунотерапии рака и других злокачественных новообразований написано достаточно много научных статей, авторских и коллективных монографий и научно-популярной литературы ведущими специалистами в области онкологии и иммунологии, как в нашей стране, так и за рубежом. Поэтому автор очередной научной монографии на эту тему, особенно идущей в разрез традиционным представлениям об иммунотерапии рака, во многом рискует, так как он должен понимать, что подвергнется массивной критике, как со стороны консервативных онкологов, так и со стороны классических иммунологов. И эта критика будет очень жесткой и малоприятной. Это связано с тем, что информация об иммунотерапии рака нарастает лавинообразно, и при этом, она не очень системная и недостаточно структурированная.
На запрос «cancer immunotherapy» Google выдает 8 080 000 результатов. Соответственно, профессионалов в этой области достаточно много и они обладают большим объемом знаний и технологий. Предполагаем, что каждый из этих специалистов из числа онкологов, онкоиммунологов и «чистых» иммунологов, убежден, что иммунотерапии рака и других злокачественных новообразований (ЗНО) самая «изученная территория» в современной онкологии и иммунологии, и любая высказанная новая гипотеза или концепция, не совпадающая с общепризнанными подходами и стратегиями, будет обозначена как научный нигилизм или научная ересь.
Особенно наглядно это демонстрируется, когда решает высказаться не классический онколог, а организатор медицины и по совместительству профессор в области биомедицинских приборов и технологий. Но я подумал: «А почему бы и нет?» Ведь я не новичок в области онкологической науки, автор ряда рецензированных монографий по онкологии и онкопротеомике, большого количества глав в зарубежных руководствах по онкологии, автор более 130 статей в российских онкологических журналах и в зарубежных высокорейтинговых научных онкологических журналах. Если я и раньше не боялся насмешек и нападок по этому поводу, то сейчас, тем более не стоит думать о том, «кто и что скажет и, тем более, подумает». Поэтому было принято решение, что пришло время и надо высказать свою альтернативную точку зрения на иммунотерапию рака, тем более, что она не очень-то совпадает с взглядами основных корифеев современной онкологии и онкоиммунологии. От чего она становится еще более интересной и неожиданной.