Как утверждает W.R.Shapiro (1982), когда количество ОК не превышает более 1х109 (<1 миллиарда), то это состояние диагностируется как «предрак», а когда количество ОК становится больше 1х109, то диагностируется рак. В то же время показано, что после радикальной хирургической операции в организме онкологического пациента остается 15 х109 ОК (Арчаков А. И.,2014). Радио- и химиотерапия позволяет в лучшем случае уменьшить количество ОК в организме до 1х107 (Shapiro W.R., 1982, Черных Е. Р. с соавт,2010). Таким образом, что бы ожидать выздоровления, нужно еще, как минимум, на 2 порядка уменьшить количество ОК в организме (Черных Е. Р., Ступак В. В., Центнер М. И. с соавт.,2004). Однако, как утверждает Давыдов М. И. (2017), «однажды пропустив рак, иммунная система пациента вряд ли сможет его догнать» и начать снова контролировать количество ОК.
Другими словами, современные циторедуктивные хирургические методы лечения опухолей способны удалить количество ОК только до 109, так как ниже этого количества глаз человека не способен различить опухоль даже с использованием микрохирургической техники и флюоресцентных методов интраоперационной диагностики ОК. Химиотерапия (ХТ) и лучевая терапия (ЛТ) опухолей работают в диапазоне от 1х109 до 1х107 ОК на уровне цитостатического и цитотоксического воздействия на ОК. Поэтому при чувствительности опухоли к ХТ и ЛТ проведение дополнительных линий ХТ и ЛТ не целесообразно и научно не обосновано. При количестве ОК от 1 х107 до 1х105 должна работать собственная иммунная система, а точнее её клеточное и гуморальное звено. Поэтому стимулирование иммунной системы иммунопрепаратами и другие современные методы неспецифической и специфической, активной и пассивной адоптивной иммунотерапии (ИТ) рака способны регулировать работу иммунной системы именно в этом диапазоне ОК. Очевидно, что ИТ рака должна являться непосредственным продолжением любой конвенциональной противоопухолевой терапии, направленной на снижение общего количества ОК в организме больного и служить её логичным завершением. Не проведение ИТ онкологическим пациентам обрекает их на высокую вероятность прогрессирования и рецидива заболевания, как только будут вновь сформированы благоприятные условия для выживания ОСК и спящих ОК.
К сожалению, когда в результате проведенного стандартного противоопухолевого лечения (хирургии, ХТ, ЛТ) количество ОК становится ниже 105 клеток, контроль над количеством ОК может быть обеспечен только механизмами клеточной регуляции системами врожденного иммунитета, обеспечивающими жесткий контроль над функциями ОСК и элиминации оставшихся ОК. Можно ли «спротезировать» эти регуляторные иммунные воздействия клеточных систем врожденного иммунитета современными онкоиммунными лекарственными препаратами и добиться достаточной элиминации ОК? Скорее всего, да. Однако, очевидно, что эти попытки искусственного иммунного надзора не способны обеспечить системный контроль над эффекторными функциями ОСК (пролиферацией, миграцией, митозами, метастазированием и т.д.), а также осуществить полное уничтожение оставшихся (резидуальных) ОК в организме больного. Поэтому спонтанное выздоровление или излечение от рака после комплексного противоопухолевого лечения не реально и не возможно, так как в организме больного не мобилизуются фундаментальные механизмы противоопухолевого саногенеза, изучение и понимание которых, может позволить создать новые протоколы иммунокоррекции механизмов врожденного иммунитета (Личиницер М. Р.,2016).
Стоит отметить, что, несмотря на достижения современной науки, по-прежнему актуальным и неразрешенным остается вопрос комбинирования различных подходов с иммунотерапией опухоли и традиционных методов лечения в рамках единой программы для онкологических пациентов. Благодаря данным фундаментальных исследований в онкологии в настоящее время в медицинской среде сформировалось целостное видение особой роли, которую способна играть иммунная система в терапии онкологического процесса. С одной стороны, стимуляция ответа опухолеспецифических иммунокомпетентных клеток способна пресекать, либо существенно ограничивать процесс роста и распространения раковых клеток в организме, однако, с другой стороны, также известно о негативном влиянии микроокружения опухоли, которое напрямую задействует иммунные клетки в патологический процесс и благодаря секреции ряда факторов поляризует иммунокомпетентные клетки в толерантные подтипы, усугубляя злокачественный процесс в организме больного. Это способствует появлению большого количества химио- и радиорезистентных и иммунологически не чувствительных ОК и ОСК, находящихся в «спящем» состоянии.
Исследование «спящего» состояния раковых клеток и изучение их роли в механизмах и последствиях рецидивов и метастазирования рака и других злокачественных новообразований является наиболее важным фундаментальным аспектом изучения биологии рака последнего времени. Проблема заключается в том, что метастазирование болезни и ее рецидивы, появляющиеся спустя несколько лет (даже несколько десятилетий) после хирургической ремиссии у многих больных, перенесших онкологические заболевания, и это воспринимается и обозначается учеными как «спячка» опухоли (tumor dormancy). Однако достоверные знания относительно данного явления до настоящего времени остаются крайне ограниченными. Значительное количество проделанных работ и научных обзоров (Х.Gao et al.2017) суммировали три основные потенциальные модели, которые могут послужить объяснением подобного процесса, и к ним можно отнести ангиогенную спячку, иммунологическую спячку, и клеточную спячку. Очень важно для биологии рака обсудить только что приоткрытые механизмы, лежащие в основе спячки раковых клеток.
Основное внимание в области «спящих» ОК в большинстве работ уделяется взаимовлиянию, происходящему между «спящими» или дормантными раковыми клетками и их микросредой. Кроме того, важно понимать потенциальные механизмы реактивации подобных спящих клеток в определенных анатомических участках организма человека, в том числе в лимфоузлах и костном мозге. Также в подобных процессах важно понимать молекулярный механизм клеточной спячки при раке и других ЗНО.
Как мы уже отмечали выше, рецидивы опухоли и метастазирование при некоторых видах онкогенеза могут возникать спустя годы и даже десятилетия после проведенного лечения, причиняя огромный вред пациентам, и именно они несут ответственность за подавляющее большинство смертельных случаев, связанных с онкогенезом. Неспособность предотвратить и устранять метастазирование ОК, согласно большинству литературных обзоров, представляет собой наиболее существенную трудность, с которой сталкиваются современные врачи-онкологи (Х.Gao et al.2017). Последнее время, обширный временной период, при котором больные остаются бессимптомными до образования метастазов и рецидива, представляет собой период клинических наблюдений, известный как состояние покоя опухоли (опухолевая спячка). Подобное явление в настоящее время попало под пристальное внимание ученых онкологов всего мира. Состояние покоя опухоли впервые было определено R. Willis (Willis R.A. 1934), и затем R. Hadfield (1954) заново охарактеризовал это явление как временную митотическую и ростовую задержку. Митотическая задержка в точности соотносится с дремлющим состоянием клеток, что предполагает факт существования G0-G1 фазы задержки клеточного цикла в каких-либо конкретных раковых клетках (Goss PE, Chambers AF., 2010). Задержка роста ОК означает дремлющую канцерогенную массу, в которой компоненты раковых клеток сохраняются в постоянном количестве за счет баланса между делением клеток и их апоптозом. Помимо того, современные научные источники дают основания для предположения, что сохранение постоянной численности ОК может происходить как вследствие ангиогенной, так и/или иммунологической спячки ОК (Aguirre-Ghiso JA., 2007; Rakhra K, Bachireddy P, Zabuawala T, et al.,2010; Kareva I.,2016). Широко известен тот факт, что остаточные раковые клетки непрерывно сталкиваются с различными сдерживающими рост состояниями во время распространения и туморогенного прогрессирования, как, например, гипоксией, истощением и воздействием химиотерапии (Osisami M, Keller ET.,2013; Rankin EB, Giaccia AJ.,2016). Эти раковые клетки могут секретировать ряд факторов в целях модулирования своих сигнальных путей, имеющих отношение к росту, через механизм взаимовлияния между остаточными раковыми клетками и их микросредой, что приводит к состоянию покоя или пролиферации. Остаточные раковые клетки могут уклоняться от иммунологического надзора и летального воздействия химиотерапии при тяжелых состояниях выживания за счет задержки роста. Тем не менее, они могут покинуть состояние покоя (спячки) и пролиферировать снова в отдаленных органах.
За прошедшие 2 десятилетия, постоянно получаемые научные результаты пролили свет на источники, фенотипы, свойства, хостинг-ниши (ниши хозяина), и сигнальные пути диссеминированных туморогенных клеток (ДТК), которые прогнозируют выживаемость, состояние покоя, и реактивацию минимального остаточного заболевания. Большой объем исследований был выполнен для того, чтобы установить ДТК в качестве избирательных маркеров и инструмента мониторинга, позволяющего идентифицировать раннюю стадию онкогенеза, благодаря их все более возрастающему определению как причины метастатического рецидива. ДТК преимущественно обнаруживаются в костном мозге. Большая часть ДТК продолжает оставаться в состоянии покоя. Подгруппа ДТК, циркулирующая в крови, получила обозначение циркулирующие туморогенные клетки (ЦТК) или циркулирующие ОК (ЦОК), и некоторые выводы указывают на то, что ДТК могут обладать фенотипом, схожим со стволовыми клетками, получившим обозначение ОСК. Наличие ДТК и ЦОК неоднократно отмечалось у бессимптомных больных с меланомой, раком груди, головы и шеи, и другими ЗНО (Wu XL, Tu Q, Faure G, 2010; Hansel G, Schonlebe J, Haroske G, et al.,2010; Lianidou ES, Markou A, Strati A.,2015). Однако по-прежнему неясно, каким образом ДТК и ЦОК сохраняют долгосрочную выживаемость и реактивируют, чтобы сформировать микро-метастазы в отдаленных органах. Недавно, были выявлены основополагающие механизмы ДТК при состоянии покоя опухоли. В данной главе нами уделяется внимание преимущественно механизмам, ответственным за управление покоем раковых клеток, и обсуждается то, каким образом ДТК и их ниша совместно модулируют состояние покоя опухоли при метастатическом прогрессировании онкогенеза. Важно то, что все более возрастающий объем исследований механизмов туморогенной спячки может привнести новые перспективы и надежды для нео-адьювантной химиотерапии и прецизионной медицины, которые оказались бы полезны для пациентов в будущем.