В 3-й главе было решено более детально обсудить системные закономерности и частные молекулярно-биологические механизмы уклонения ОК и ОСК от иммунного надзора. Здесь, мы посчитали целесообразным высказать свои соображения относительно системных механизмов «ускользания» ОК от иммунологического надзора. Это не обычный взгляд врача на онкологическую проблему, а попытка взглянуть на онкологическую проблему неэффективности терапии опухолей через призму математической теории систем и теории управления. Мы не стали использовать формулы для большей убедительности, так как убеждены, что большая часть врачей на них даже не обратит внимание. Мы попытались, через системные отношения теории управления, показать проблему и системные пути её решения. Интересным представляется разбор частных фундаментальных механизмов уклонения ОК от уничтожения натуральными киллерами (NК-клетками), Т-лимфоцитами. Понимание этих механизмов позволяет по-новому взглянуть на проблему неэффективности иммунотерапии и предложить альтернативные иммунотерапевтические подходы.
В 4-й главе монографии представлен небольшой исторический экскурс в разработку разных способов иммунотерапии рака и ЗНО. Несомненно, что данная глава не претендует на исчерпывающее представление информации по всем историческим вехам иммунотерапии опухолей, но она дает представление о том, как зарождалась и развивалась иммунотерапия злокачественных опухолей. Из неё также становится очевидным, что всё иммунные препараты, которые использовались для иммунотерапии рака (иммуностимуляторы, противоопухолевые вакцины, иммуномомодуляторы и т.д.), были изначально разработаны для активации и стимуляции собственного иммунитета, как способ активации собственных иммунных ресурсов организма. Интересно, что вся известная история мировой иммунологии идет от философии мобилизации собственных ресурсов иммунной системы пациента для борьбы с болезнью. Поэтому, как нам кажется, предлагаемая нами в книге прецизионная ИТ рака принципиально отличается от современных стандартов иммунотерапии опухолей и является ассиметричным и нестандартным иммунотерапевтическим подходом, который основывается на формировании временного и параллельно существующего искусственного аллогенного или транскриптом- (геном- или протеом-) модифицированного противоопухолевого клеточно-гуморального кластера иммунитета, дополняющего иммунную систему пациента. Основной целью предлагаемой прецизионной иммунотерапии рака и других ЗНО представляется не стимуляция собственного иммунитета для борьбы с опухолевым заболеванием, как это было общепризнанно, а создание искусственным путем новой противоопухолевой функции врожденного и приобретенного иммунитета у онкологического больного при сохранности и коррекции его собственного иммунитета. Решение поставленной нами проблемы реализуется путем целого каскада молекулярно-биологических манипуляций с аллогенными и аутологичными иммуннокомпетентными клетками человека: 1) молекулярно-генетического подбора пары донора и реципиента для повышения противоопухолевой активности донорских аллогенных NK-клеток; 2) системное обогащение организма NKТ-клетками, NK-клетками и ɣδ Т-клетками; 3) стимуляция адаптивных противоопухолевых иммунных реакций донорских лимфоцитов; 4) применение протеом-основанных модифицированных персонифицированных молекулярнонацеленных (таргетных) клеточных препаратов и т. д. И эта новая история иммунотерапии рака пишется уже сегодня, просто мы этого пока не видим. Но за рубежом более 5 лет около 15 исследовательских групп работают с применением клеточных систем врожденного иммунитета: аллогенные НК-клетки применяются при лечении солидных опухолей и гемабластозов, активно рассматриваются вопросы применения аллогенных костно-мозговых прогениторных и иммунокомпетентных клеток, а также естественных антител в лечении разных опухолевых заболеваний.
В 5-й главе дается анализ основных известных современных видов иммунотерапии рака, которые существуют в клинике. Мы не ставили задачу критиковать эти методы или отрицать эти подходы. Мы просто представляем их и делаем ревизию основного противоопухолевого арсенала зарубежных и отечественных препаратов. Обсуждается современная стратегия специфической и не специфической иммунотерапии, активная и пассивная иммунотерапия. Сочетания в клинике активной и пассивной иммунотерапии представлены в форме комбинированной иммунотерапии.
В 5-й главе дается анализ основных известных современных видов иммунотерапии рака, которые существуют в клинике. Мы не ставили задачу критиковать эти методы или отрицать эти подходы. Мы просто представляем их и делаем ревизию основного противоопухолевого арсенала зарубежных и отечественных препаратов. Обсуждается современная стратегия специфической и не специфической иммунотерапии, активная и пассивная иммунотерапия. Сочетания в клинике активной и пассивной иммунотерапии представлены в форме комбинированной иммунотерапии.
Особняком стоит адоптивная иммунотерапия, и мы хотим более подробно обсудить этот методологический подход. При всем многообразии существующих стратегий и подходов к иммунотерапии опухолей, достаточно очевидно, что ни один из существующих подходов не является оптимальным и достаточным.
Роль и место иммунотерапии в комплексном противоопухолевом лечении представлены в 6-й главе. В ней анализируются общие закономерности различных стадий рака в зависимости от количества опухолевых клеток (ОК) в организме пациента, а также возможности по элиминации ОК при циторедуктивном хирургическом лечении, химиотерапии (ХТ) и лучевой терапии (ЛТ). Обосновывается учет количественных параметров ОК при проведении иммунотерапии. Проведенный анализ 17-ти летней деятельности врачей-онкологов частной клиники с 2002 по 2019 год в лечении более 10 тысяч онкобольных показал, что к нам попадали преимущественно крайне тяжелые онкологические пациенты с массивной генерализацией опухолевого процесса, множественными метастазами (в кости, внутренние органы, головной и спинной мозг и т.д.) и тяжелой раковой интоксикацией, которым было отказано в дальнейшем специфическом противоопухолевом лечении, и у которых ресурс лечебных конвенциональных мероприятий (хирургии, химиотерапии, лучевой терапии), как правило, был ограничен или вообще исчерпан из-за тяжелых осложнений и побочных эффектов специализированного противоракового лечения. Агрессивная и интервенционная дезинтоксикационная терапия (гемодиафильтрация, гемодиализ, гемосорбция, плазмоферез, «искусственная печень» и т.д.), правильно подобранная нутриативная (питательная) поддержка, электролитная и метаболическая терапия и хороший медицинский уход, позволяли стабилизировать этих больных и значительно улучшить их клиническое состояние и качество жизни. Все это время мы широко использовали у этого контингента больных современные стратегии (специфической и неспецифической, активной и пассивной, адоптивной) иммунотерапии (ИТ) рака с применением противоопухолевых дендритных вакцин (ПОДВ), внутривенное и подкожное введение цитотоксических лейкоцитов (ЦТЛ), проведение цитокинотерапии, а также терапии иммуномодуляторами, и убедились в их недостаточной эффективности. Анализ иммунного и интерферонового статуса у 75,2% этих больных на фоне ИТ показал, что при прогрессировании или рецидиве неопластического процесса их иммунная система не отвечала адекватной противоопухолевой иммунной реакцией и их ОК легко уклонялись от иммунного надзора и контроля. Мы пришли к выводу, что современные методы ИТ рака и других ЗНО, преимущественно направленные на стимуляцию и активацию функций собственных иммунокомпетентных клеток, требуют ревизии и пересмотра. Они способны значительно активировать и стимулировать эффекторные функции клеток иммунной системы, ответственные за элиминацию и уничтожение ОК, но достоверного эффекта уменьшения количества ОК в организме ракового больного отмечено не было. Все выявленные изменения ИТ были зарегистрированы на уровне плацебо-эффекта (не более 1520%) и статистической погрешности. Несмотря на то, что у нас были отмечены единичные очень позитивные результаты ИТ рака и небольшое увеличение медианы выживаемости пациентов, мы пришли к выводу о недостаточной убедительности и недоказанной эффективности изолированного применения каждого из этих иммунотерапевтических методов отдельно.
Эффективность иммунотерапии при различных типах рака и других злокачественных опухолях и целесообразность использования стратегии прецизионной ИТ рака обсуждается в 7-ой главе книги. Причиной низкой эффективности проводимой современной ИТ рака нам представляется методологическая ошибочность существующих технологий, нацеленных на активацию отдельных клеток собственной иммунной системы пациента, которая уже дала «непоправимый сбой» в своей работе. Проиллюстрируем это на еще одной аналогии. Если больной плохо слышит, в связи с органической или морфофункциональной патологией слухового аппарата, то проблема не решится быстрей, если вы будете кричать ему на ухо в мегафон. Проще установить слуховой протез и разговаривать с ним обычным голосом. Также и с иммунной системой у ракового больного необходимо не только активировать её клетки (ЛАК-клетки, ЦИК-клетки и т.д.), но и искусственно осуществить протезирование противоопухолевой активности за счет иммунокомпетентных клеток здорового человека. Набор этих клеток достаточно известен: натуральные киллеры (NК-клетки), γδТ-лимфоциты, В1-лимфоциты, дендритные клетки (ДК), цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) и тканеспецифические (гемопоэтические, мезенхимальные, нейральные и др.) стволовые клетки (СК).