Глава 16-я монографии посвящена обсуждению используемых нами клеточных препаратов для реализации предложенной стратегии искусственного эмулирования противоопухолевой функции иммунной системы в лечении рака и других злокачественных опухолей. Все клеточные препараты готовились ex vivo, то есть биоматериал (периферическая кровь, лейкоконцентрат мобилизованных мононуклеаров костного мозга) изымался у донора или пациента и готовился в культуральных лабораториях GMP- уровня in vitro. Для эффективного цитолитического использования аллогенных NК- и NKT-клеток против ОК, был использован подбор гаплоидентичного биоматериала реципиента к близкородственному донору, основываясь на несовпадении его клеток крови по HLA 1-го типа к КИР-рецепторам НК клеток донора. Профилактика иммунных «реакций трансплантат против хозяина» (РТПХ), вследствие применения аллогенных лимфоцитов осуществлялась программным внутривенным введением иммунотолерантных доз аллогенных Т-лимфоцитов, а также применением биоматериала гаплоидентичных (близкородственных) доноров совместимых по HLA 2 типа. Применение индивидуальных противоопухолевых дендритных вакцин (ПОДВ) и цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ), изготовленных из собственных клеток пациента, препарата аллогенных аллореактивных NК-клеток, подобранного с учетом молекулярно-биологических характеристик крови донора и реципиента, а также персонифицированных противоопухолевых таргетных клеточных препаратов, существенно дополнило существующий арсенал клеточных продуктов, которые могут быть использованы для лечения пациентов, когда ресурсы хирургии, ХТ и ЛТ в лечении рака у конкретного больного были исчерпаны. Инструктивное действие аллогенных и модифицированных аутологичных иммунокомпетентных противоопухолевых клеточных систем на иммуннокомпетентые клетки самого пациента, в соответствии с законами системной биологии, способны мобилизовать собственные резервы иммунной системы больного и настраивает её на противодействие развитию рака.
В 17-й главе анализируется эффективность и безопасность ограниченных клинических исследований по созданию технологии искусственного эмулирования противоопухолевой функции иммунной системы в лечении рака и других злокачественных опухолей. Наши клинические исследования были направлены на разработку и создание инновационных противоопухолевых биотерапевтических технологий и биомедицинских клеточных продуктов (БМКП), способных обеспечить предотвращение рецидива опухоли и профилактику метастазирования различных солидных злокачественных новообразований (ЗНО). В основу этой работы были положены уникальные экспериментальные и клинические исследования рабочей группы отечественных онкологов, проводившиеся нами совместно с ФГБУ НМИЦО им. Н. Н. Блохина в 19821993 г. под руководством академика РАН проф. Н. Н. Трапезникова. Используя принцип частичной гистосовместимости и аллореактивности клеток костного мозга (КМ) донора и реципиента, российские ученые изучали и эксплуатировали в терапевтических целях иммунологический феномен «реакция трансплантат против опухоли» (РТПО) и «реакция трансплантата против хозяина» (РТПХ), возникающий после аллогенной (чужеродной или близкородственной) трансплантации КМ (алло-ТКМ) у разных групп онкобольных. Была достигнута эффективность полного выздоровления у 41% пациентов с солидными опухолями, а в 56% случаев отмечена длительная ремиссия заболевания с отсутствием метастазирования опухоли в течение 410 лет. Пионерские исследования и новаторские результаты лечения различных ЗНО российских ученых были незаслуженно забыты в период «развала» СССР, социально-экономических потрясений и деградации национальной науки в 90-х годах ХХ века, и из-за безвременного ухода из жизни их руководителя академика РАМН и РАН проф. Н. Н. Трапезникова. В настоящее время, по указанию главного онколога страны академика РАН проф. М.И.Давыдова, стараниями его учеников и последователей (проф. Тупицын Н. Н., Гривцова Л. Ю. и т.д.), эти исследования были возобновлены на очередном витке научно-технического прогресса и фундаментальных знаний об иммунологии и биологии рака. В представленных клинических исследованиях с новых молекулярно-биологических позиций современной онкологии рассматривается не столько аллоТКМ, сколько аллогенная иммунотерапия (аллоИТ). В этой главе представлена технология не «полной замены» клеток иммунной системы пациента, как при аллоТКМ после высокодозной ХТ (ВДХТ), а «частичная замена» клеток иммунного контроля и надзора (NK-клетки, NKТ-клетки, В1 клетки и γδ Т-клетки) реципиента на аналогичные аллореактивные донорские клетки. В соответствии с изменением параметров иммунного и интерферонового статуса нами были использованы цитокинотерапия, адоптивная иммунотерапия, противоопухолевые дендритные вакцины, препараты цитотоксических лимфоцитов, иммуномодуляторы и иммуносупрессоры и т. д. Предложенная аллоИТ реальная альтернативна противоопухолевой терапии в случаях невозможности проведения ХТ и ЛТ у онкологических больных с высоким риском прогрессирования/рецидива и (или) профилактики метастазов рака и ЗНО.
В «Заключении» книги подводятся итоги представленного материала и обсуждаются перспективы будущих технологий иммунотерапии рака и других новообразований. В данном разделе этой книги мы не претендуем на исчерпывающие представления будущих инновационных технологий иммунотерапии рака, а остановимся только на основных тенденциях этого лечения в будущем. Будут представлены наши собственные соображения на этот счет, а также найденные нами в научной литературе прогнозы развития иммунотерапии рака. Также, в заключение монографии, будет подведен итог существующего положения иммунотерапии рака в современной онкологии, обобщен наш собственный экспериментальный и клинический опыт применения клеточных иммунотерапевтических препаратов в лечении рака. А также в «Заключении» будут даны рекомендации к применению иммунотерапии в лечении рака и ЗНО.
Автор хотел бы поблагодарить за совместную работу над этой книгой сотрудников Клиники восстановительной интервенционной неврологии и терапии «НейроВита» без которых издание этой книги было бы просто не возможно. Автор выражает искреннюю благодарность заведующей онкологическим отделением клиники А. Т. Коколишвили, заведующему реабилитационным отделением Коваленко Н. И., которые принимали личное участие в проведении иммунотерапии различным онкологическим больным. Также авторы благодарят главного онколога Минздрава России директора ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им Н. Н. Блохина Минздрава России академика РАН профессора Давыдова М. И. за поддержку этих исследований, а также руководителя лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ НМИЦО им Н.Н.Блохина Минздрава России профессора, д.м.н., Н. Н. Тупицына и ведущего научного сотрудника этой же лаборатории, д.б.н., Гривцову Л. Ю. за совместную и очень интересную работу в области онкоиммунологии. Автор благодарит за методологическую и практическую помощь в иммунологических исследованиях старшего научного сотрудника НИИДиЭТ опухолей ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина к. б. н. Чкадуа Г. З. за его критические оценки, замечания и объяснение сложных иммунологических парадоксов исключительно просто, доступно и понятно. Огромную методологическую помощь в понимании проблемы иммунотерапии рака нам оказала онкоиммунолог Лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НМИЦО им. Н.Н.Блохина Минздрава России к. м. н. Борунова А. А., за что авторы выражает ей глубокую благодарность и признательность. Автор выражает благодарность за сотрудничество специалистам отделения трансплантации костного мозга НИИ клинической онкологии ФГБУ НМИЦО им. Н.Н.Блохина Минздрава России и лично руководителю этого отделения профессору к. м. н. Мелковой К. Н., а также сотрудникам Банка костного мозга НМИЦО им. Н.Н.Блохина Минздрава России к. м. н. Д.М.Мхеидзе и к. м. н. Гришиной В. В. Надеемся, что эта книга будет интересна самому широкому кругу врачей, студентов и аспирантов медицинских университетов, а также онкологических пациентов и их родственников.
АвторГлава 1. Современные научные представления о раке и других злокачественных новообразованиях
Ежегодно на земном шаре раком и злокачественными новообразованиями (ЗНО) заболевают 14 миллионов человек, и умирает 8,29 миллионов людей (Stewart B.W, Wild C.P.,2014; O.Lim et al.,2015). Согласно данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer), ежегодно онкологическая патология диагностируется более, чем у 12 млн. человек во всем мире, а порядка 8 млн. жителей планеты ежегодно умирают от рака. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2017 год смертность от рака занимает второе место в ряду основных причин смертности населения в мире, уступая лишь сердечно-сосудистым заболеваниям. Однако, по мнению Главного онколога Минздрава России директора ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии (НМИЦО) им Н. Н. Блохина Минздрава России академика РАН проф. М. И. Давыдова, рак стоит на первом месте среди причин смертности населения в России (Давыдов М. И.,2017). Он убежден, что большое число случаев рака и других онкологических заболеваний в регионах (в первую очередь на селе), не диагностируется, а статистика смертей от сердечно-сосудистых заболеваний, доминирует из-за частых смертей вследствие чрезмерного пьянства и алкоголизма. По данным ВОЗ (2016), во всем мире наибольшее количество мужчин умирает от 5 видов онкологических заболеваний: рак легкого, рак желудка, рак печени, рак ободочной и прямой кишки, рак пищевода. В свою очередь, наибольшая смертность среди женщин отмечается от рака молочной железы, рака легкого, рака желудка, рака прямой и ободочной кишки, рака шейки матки.