Вспышка COVID-19. С марта по июль 2020 года для лечения COVID-19 были протестированы многочисленные лекарственные препараты, которые ранее применялись для лечения других заболеваний. Цель состояла в том, чтобы определить, какие из них эффективны и безопасны в лечении людей, заболевших COVID-19. В итоге по состоянию на июль 2020 года ни для одного препарата не было получено доказательств эффективности в снижении летальности от COVID-19 или безопасности применения.
Одна, но не единственная из возможных причин отсутствия доказательств заключалась в том, что в первых исследованиях применения лекарств для лечения COVID-19 не практиковали ослепление участников эксперимента, как в истории с патулином, которую мы рассмотрели выше. Возможно, ошибочно считали, что польза будет более вероятной, чем вред. Обычно принято считать, что если человек умер, то от болезни, но если выжил то благодаря лекарству. Неослепленный медицинский персонал, зная, что группе пациентов назначают средство, которое тестируется на эффективность при COVID-19, может осознанно или неосознанно влиять на исход заболевания. Например, лучше ухаживать за пациентами, более внимательно к ним относиться. В результате потенциальный вред проверяемого лекарства может скрадываться и не выявляться.
В качестве примеров можно привести хлорохин/гидроксихлорохин, азитромицин и лопинавир + ритонавир, которые оказывают различные побочные эффекты, включая изменение проводимости сердца, клеточного состава крови, воспалительные заболевания печени и поджелудочной железы и опасные для жизни аллергические реакции [74]. Если учесть, что большинство пациентов, умерших от COVID-19, были пожилыми и имели сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, в том числе сердечные аритмии, то хлорохин/гидроксихлорохин, азитромицин и лопинавир + ритонавир потенциально могли увеличить риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний из-за нарушения сердечного ритма [75].
Этично ли давать больным COVID-19 имитацию лекарства (плацебо) и ослеплять всех участников эксперимента? Если заболевание не является на 100 % смертельным и неизвестно, поможет ли экспериментальный препарат пациенту и не навредит ли ему, то этично. Без ослепления невозможно точно определить потенциальный вред любого экспериментального препарата. Группа плацебо (имитация лекарства) всегда будет безопаснее в отношении побочных эффектов, чем экспериментальная группа, потому что пациенты в группе плацебо будут получать установленный стандарт лечения.
Даже в экспериментах на животных, проводившихся без ослепления исследователей, риск получить ложноположительные результаты в три раза больше, чем в исследованиях с ослеплением [76]. Возможно, вы возразите, что честный исследователь может трезво оценить результат. Но нет. Исследователи и Family Health International опубликовали в 2002 году результаты исследования, где показали, что подсознательное влияние предубеждений присутствует даже тогда, когда участники исследования считают, что они не находятся под их влиянием [77].
Рандомизированное контролируемое исследование
Исследование Димитриоса Пападимитриу из Афинского университета (Греция) в 2017 году показало, что низкий уровень витамина D (25-(OH)) в крови связан с более высоким риском смертности, ожирением, более высоким артериальным давлением, сахарным диабетом 1-го и 2-го типов [78, 79]. Он предложил стремиться к поддержанию уровня витамина D (25-(OH)) в крови в диапазоне 4056 нг/мл [79]. Но это предложение ошибочно, так как связь низкого уровня (менее 40 нг/мл) витамина D (25-(OH)) в крови с рисками не означает, что эти риски возникают именно из-за того, что витамин D (25-(OH)) снижается в крови ниже 40 нг/мл. Дальнейшие рандомизированные двойные плацебо-контролируемые исследования подтвердили, что эта связь не является причиной повышения риска смертности [80, 81]. Есть только доказательства целесообразности повышения уровня витамина D (25-(OH)) в крови, если он ниже 20 нг/мл.
Но давайте пофантазируем. Если бы любая связь автоматически была причиной, то мир бы сильно изменился. На месте родственников людей, погибших, запутавшись в своих простынях, я бы подал в суд на компании, производящие или импортирующие сыр в США. Потому, что потребление сыра на душу населения США имеет сильную положительную связь с количеством людей, которые умерли, запутавшись в своих простынях [82]. Этот показатель также имеет сильную положительную связь с уровнем общего дохода от лыжных курортов США. Следуя этой логике, стоило бы закрыть все лыжные курорты в США либо оставить только бесплатные. Сильная положительная связь [83]. В штате Мэн стоило бы поднять вопрос о запрете продажи маргарина в стране. Уровень разводов в этом штате положительно связан с потреблением маргарина на душу населения США. Сильная положительная связь [84]. Стоило бы запретить бракосочетания в штате Кентукки. Количество людей, утонувших после падения с рыбацкой лодки, имеет сильную положительную связь с уровнем браков в Кентукки. Сильная положительная связь [85]. А у президента США есть веские основания запретить импорт норвежской нефти. Импорт сырой нефти из Норвегии в США имеет сильную положительную связь с количеством водителей, погибших при столкновении с железнодорожным составом. Сильная положительная связь [86].
Но давайте пофантазируем. Если бы любая связь автоматически была причиной, то мир бы сильно изменился. На месте родственников людей, погибших, запутавшись в своих простынях, я бы подал в суд на компании, производящие или импортирующие сыр в США. Потому, что потребление сыра на душу населения США имеет сильную положительную связь с количеством людей, которые умерли, запутавшись в своих простынях [82]. Этот показатель также имеет сильную положительную связь с уровнем общего дохода от лыжных курортов США. Следуя этой логике, стоило бы закрыть все лыжные курорты в США либо оставить только бесплатные. Сильная положительная связь [83]. В штате Мэн стоило бы поднять вопрос о запрете продажи маргарина в стране. Уровень разводов в этом штате положительно связан с потреблением маргарина на душу населения США. Сильная положительная связь [84]. Стоило бы запретить бракосочетания в штате Кентукки. Количество людей, утонувших после падения с рыбацкой лодки, имеет сильную положительную связь с уровнем браков в Кентукки. Сильная положительная связь [85]. А у президента США есть веские основания запретить импорт норвежской нефти. Импорт сырой нефти из Норвегии в США имеет сильную положительную связь с количеством водителей, погибших при столкновении с железнодорожным составом. Сильная положительная связь [86].
Выглядит абсурдным? Вот так же абсурдно и стремление повышать уровень витамина D (25-(OH)) в крови выше 40 нг/мл. Солнечный свет может снижать уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, снижать уровень артериального давления и улучшать чувствительность к инсулину независимо от витамина D, как показали в 2016 году британские ученые из Эдинбургского университета [87]. Воздействие ультрафиолетовых солнечных лучей вызывает высвобождение оксида азота из кожи, который затем попадает в кровь и вызывает снижение артериального давления, а также независимо от инсулина способствует лучшему проникновению глюкозы в клетку, что и снижает риск ожирения и сахарного диабета.
Итак, целесообразность повышения уровня витамина D (25-(OH)) в крови выше 20 нг/мл не подтвердилась в экспериментах [80, 81], а точнее в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых экспериментах, которые являются «золотым стандартом» проверки эффективности любого лекарства в доказательной медицине.
Рис. 7. Гордон Гайатт [88]. Цитируется по https://commons.wikimedia.org/wiki/File: GG_2018.2.jpg
Термин «доказательная медицина» ввел в 1990 году Гордон Гайатт (рис. 7) из Университета Макмастера [89]. Доказательная медицина родилась с целью обеспечить достоверную эффективность и безопасность любых медицинских решений. Благодаря ревизии с использованием методов доказательной медицины стало понятно, что эффективность каждого второго вмешательства не доказана [90]. Сегодня в медицинских школах Канады, США, Великобритании, Австралии и других стран созданы курсы по обучению доказательной медицине [91,92].
Если рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование организовано без нарушений, оно позволяет избежать всех тех заблуждений, которые мы рассмотрели выше. В основе его лежат рандомизация и ослепление для беспристрастной оценки.
Времена, когда нам давали «волшебную» микстуру, закончились. Каждый, вооружившись методами доказательной медицины, может проверить наличие доказательств эффективности и безопасности лекарства. Если кто-то говорит о препарате, что это чудо-средство, мы можем попросить предоставить ссылки на исследования. Если нам их предоставляют, мы можем проверить дизайн (план проведения) исследования. Самые надежные результаты дают рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования. Подавляющее большинство исследований таковыми не являются. Большинство ставят целью выдвижение гипотезы, которая затем проверяется в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. И даже когда нам предоставили ссылку на рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, нужно внимательно изучить его, чтобы исключить нарушения.
Как это работает? Рассмотрим пример. Объемы продаж российского противовирусного препарата иммуномодулятора, созданного на основе биополимеров хлопка, оценивается более чем в 2,5 миллиарда рублей [93]. Его неоднократно включали в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов», в частности в 20102015 годах [94]. По сообщениям СМИ, вхождение в этот перечень, с одной стороны, ограничивает максимальную стоимость препарата [95], но с другой упрощает процедуру закупок и позволяет увеличить объем продаж. По данным представителей Формулярного комитета РАМН и ОСДМ (Общество специалистов доказательной медицины), эффективность препарата не доказана [9698]. По состоянию на январь 2019 года рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования препарата не проводились, вместо этого имеются лишь материалы коллоквиума в журнале «Лечащий врач» [99, 100]. Коллоквиум это научное собрание, цель которого слушание и обсуждение доклада, претендующего на статус самостоятельного исследования. По европейским и американским медицинским стандартам и законодательству, а также по стандартам доказательной медицины данный препарат не может быть использован в медицинской практике. По состоянию на 2019 год препарат не упоминается в международной анатомо-терапевтической классификации [101]. Однако агрессивная маркетинговая политика включает рассылку материалов, подписанных руководством предприятия-производителя, в которых содержатся угрозы преследовать в суде любого, кто публично выскажет сомнение в эффективности препарата [102].