Боковой амиотрофический склероз
Андрей Степанович Брюховецкий
The monograph analyzes contemporary presumptions about amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and a new theory of ALS as the post-genomic disease of the hematopoietic stem cells is proposed thus opening new approaches to its early diagnostics and effective therapy. The book is intended for a wide range of specialists including clinicians of various medical specialties biochemists, molecular biologists, geneticists, cell biologists, teachers, medical students and specialists of regenerative medicine.
Издательский дом «НейроВита»
© Андрей Степанович Брюховецкий, 2022
© «НейроВита», издательский дом, 2021
Об авторе
Андрей Степанович Брюховецкий доктор медицинских наук, профессор, ветеран Министерства обороны РФ, полковник медицинской службы в запасе. В настоящее время является главным научным сотрудником лаборатории молекулярной и клеточной нейробиологии Школы биомедицины Дальневосточного федерального университета, генеральным директором Клиники восстановительной интервенционной неврологии и терапии «НейроВита», ведущим научным сотрудником Научно-исследовательского отдела Центральной клинической больницы Российской академии наук (РАН). Врач-невролог высшей категории, вице-президент Международной ассоциации нейровосстановления (International Association of Neurorestoratology), член редколлегии ряда научных журналов: «Гены и клетки», Journal of Translational Neuroscience and Clinics, Journal of Neurorestoratology. Применением клеточных препаратов в клинике занимается с 1989 г. в рамках программ Министерства обороны РФ. С 1996 по 2002 г. руководил лабораторией высоких технологий НИИ трансплантологии и искусственных органов им. В. И. Шумакова Минздрава РФ. С 2003 по 2013 г. был координатором научной отраслевой программы РАМН «Новые клеточные технологии медицине». С 2002 по 2006 г. возглавлял кафедру клеточной восстановительной медицины ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» им Н. И. Пирогова. С 2012 по 2015 г. руководитель Центра биомедицинских технологий ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр» ФМБА России. Автор 205 публикаций в рецензируемых российских и международных научных журналах, 10 научных монографий в области регенеративной медицины, неврологии, онкологии и 15 глав в коллективных монографиях. Автор 16 патентов РФ, 5 международных заявок PCT и патента США.
E-mail: neurovita-as@mail.ru
Предисловие
Боковой амиотрофический склероз (БАС) одно из самых тяжелых заболеваний нервной системы у человека. Для любого врача-невролога или нейрофизиолога встреча с больным БАС это всегда испытание, неловкое положение, а порой и отчаяние от своего бессилия и врачебной несостоятельности. Поставить этот страшный диагноз большая ответственность для невролога, потому что, по сути, это смертный приговор, и врач должен сообщить об этом пациенту, найти нужные слова для него и его родственников, чтобы сгладить удар трагедии, по возможности предотвратить суицид и другие необдуманные действия, не покривив при этом душой.
На первый взгляд диагностика БАС не вызывает затруднений, так как заболевание имеет характерную клиническую картину и патогномоничные изменения на электронейромиографии (ЭНМГ), обусловленные поражением мотонейронов передних рогов спинного мозга. Если, будучи неврологом или специалистом в области нейронаук, вы не разбираетесь в тонкостях ЭНМГ, вам на помощь придет опытный нейрофизиолог, который сделает это исследование и поставит правильный диагноз за вас. Клиническая манифестация БАС возникает только тогда, когда у больного погибла подавляющая часть мотонейронов (по разным данным, до 80% и более). Но даже если представить, что нам удалось диагностировать БАС на ранней стадии, все равно помочь больному мы не сможем. Как и во времена Шарко, сегодня, в конце второй декады XXI в., эффективного лечения этого заболевания не существует.
Что же сегодня мы знаем о данной болезни? Да почти все, и в то же время почти ничего! Это парадоксальная ситуация. Впервые клиническую картину этого заболевания в 1869 г. описали французский исследователь Жан-Мартен Шарко и его ученик Аликс Жоффруа, а уже в 1871 г. Шарко выделил эту болезнь как самостоятельное нервное заболевание на основании описанного им симптомокомплекса фасцикуляций и атрофии мышц языка и конечностей, наличия спастических парезов и параличей, в том числе бульбарного паралича, и обнаружения при аутопсии склерозирования и атрофии клеток передних рогов спинного мозга. Главной научной заслугой Шарко было то, что он первый сопоставил найденные на аутопсии изменения в передних рогах, которые он обозначил как «склероз», с типичной клинической картиной болезни и дал соответствующее название этой, как он считал, «спинальной» болезни. Болезнь также еще называли «мышечной сухоткой», о которой в 1885 г. русский ученый К. В. Рот написал в своей известнейшей одноименной монографии. Он описал в ней несколько случаев БАС и также обнаружил патологические изменения в передних рогах и перерождение пирамидных путей в спинном и продолговатом мозге у этих пациентов. Учение о боковом амиотрофическом склерозе возникло значительно позже, уже в самом конце XIX и начале XX в., как новый научный взгляд на полученные рядом исследователей гистопатологические факты, свидетельствующие о тяжелом системном нейродегенеративном органическом дефекте в центральной нервной системе с последующим разрушением нервно-мышечного аппарата, приводящим к быстрой смерти пациента вследствие нарушения дыхания. Основную веху в формировании нового научного мировоззрения на эту болезнь заложил еще в 1883 г. русский врач А. Я. Кожевников, который показал, что БАС это не только поражение спинного мозга, как утверждал Шарко, а болезнь, связанная с перерождением всего пирамидного тракта. Она не ограничивается только спинным и продолговатым мозгом, а вовлекает в патологический процесс варолиев мост, ножки мозга, внутреннюю капсулу и белое вещество полушарий вплоть до среднего и верхнего отдела передней центральной извилины. Именно А. Я. Кожевников сделал революционные открытия и впервые в мире доказал вовлечение всего пирамидного тракта в патологический процесс при БАС. И. П. Мержеевский и А. Ф. Эрлицкий в 1883 г., P. Marie в 1885 г., В. А. Муратов в 1889 г., Hoche в 1897 г. и многие другие отечественные и зарубежные исследователи описали самые различные дегенеративные повреждения головного и спинного мозга от глазодвигательных нервов до передних, боковых и задних столбов спинного мозга и даже мягкой мозговой оболочки (Czylarz u.Marburg: Beitrag zur Histologie und Pathogenese der S.L.A. Z. klin. Med., 1901). Сегодня эти морфофункциональные представления об объеме поражения нервной ткани при БАС значительно расширены и систематизированы, но полного понимания этиопатогенеза БАС, равно как и патогенетического лечения как не было, так и нет.
Современные геномные, транскриптомные, протеомные, метаболомные, секретомные и прочие «омные» исследования при БАС привели нас к пониманию определенных генетических и молекулярных механизмов, лежащих в основе этой болезни. Однако все эти знания носят, скорее, описательный характер и пока не позволяют приступить к разработке эффективного патогенетического лечения этого смертельного заболевания. Новые научные данные о БАС, включающие результаты экспериментального и математического моделирования и глобального анализа электронных баз данных генома и транскриптома, выполненного в рамках глобального проекта «Геном человека», так и остались отдельными компонентами большого и непонятного «паззла» под названием БАС. Не найдено главное системообразующее начало, которое могло бы объединить все известные научные факты в единую картину, позволяющую понять природу этой смертельной болезни и предложить эффективное лечение. Мы летаем в космос, разговариваем друг с другом, находясь на противоположных точках Земного шара или даже в космическом пространстве, делаем уникальные микрохирургические операции, трансплантируем органы и ткани, создаем уникальные «умные» лекарственные препараты, обладающие адресным действием, но мы абсолютно бессильны перед БАС, как и перед целым рядом подобных ему нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, БАС-деменции, болезнь Паркинсона и пр.). Современная неврология от безысходности занимается созданием стратегий паллиативной помощи этим обреченным людям, осознавая свое бессилие перед быстрым и фатальным концом этой болезни. Для кардинального решения проблемы БАС нам необходим некий интегральный стержень, на который можно будет нанизать колоссальное количество разрозненной информации, сопоставить все эти данные в некой единой системе координат и увидеть «свет в конце туннеля».
Представленная вашему вниманию книга ни много ни мало претендует на то, чтобы дать полноценное системное представление о БАС и стать первым «лучом света» в беспроглядной мгле негативных прогнозов и паллиативных клинических подходов. Можно по-разному относиться к попытке систематизации знаний о БАС, предпринятой автором, но в одном, думаю, ему не сможет отказать ни один читатель: в оригинальности подхода, низвергающего представления классической неврологии о патоморфологии и патофизиологии БАС.
Автор ищет причину болезни не в очередном патоспецифическом белке, аккумулирующемся в мотонейронах и вызывающем его дегенерацию, а пытается объяснить патогенез БАС через системные механизмы нарушения иммунного ответа. Вопреки мировому тренду уходя от анализа локальных повреждений мотонейрона, автор пытается мотивированно объяснить аутоиммунный характер этого заболевания на примере аутоагрессии клонов иммунных клеток, возникших из патологической гемопоэтической стволовой клетки (ГСК). На самом деле причин первичного и вторичного поражения нервной ткани при БАС известно действительно много. За последние полтора века предлагались десятки противоречивых теорий возникновения БАС, от инфекционно-токсической и вирусной до врожденной слабости или генетической неполноценности нервной ткани. Анализируя существующие теории, автор пытается с позиций фундаментальной науки обосновать аутоиммунную теорию возникновения болезни, которая, по его мнению, является следствием системных нарушений на уровне генома и протеома ГСК костного мозга у пациента. Автор убежден, что этиологические факторы болезни формируют геномные, транскриптомные и протеомные изменения в биоинформационной структуре ГСК и определяют модификацию ее секретома, имеющего важнейшее значение в регуляции всей иерархии потомков аутологичной ГСК, в том числе и для цитотоксических ее потомков, опосредующих аутоагрессию. Автор вводит новый научный термин специфической недостаточности иммунной системы (НИС) и демонстрирует ее проявления при БАС. По мнению автора, диагностика НИС может быть осуществлена путем протеомного анализа мембранных маркеров аутологичных ГСК пациента. Удивительным образом автору удалось показать, что в семейных формах БАС патология ГСК может возникать раньше, чем повреждение мотонейронов. Этот феномен требует детальной проверки и уточнения, но если выявленные изменения протеомного профиля мембранных белков ГСК действительно окажутся специфичными для БАС на доклинической стадии, то нам открывается уникальная возможность ранней молекулярно-биологической диагностики и, возможно, даже профилактики данного заболевания. Очень интересно изучить этот феномен и при других нейродегенерациях, например при болезни Альцгеймера, где накопление патологических тау-белков в нейронах очень напоминает патологию при БАС.