БАС поражает лиц преимущественного зрелого и трудоспособного возраста (2080 лет), с высоким интеллектуальным и профессиональным потенциалом, неизбежно приводит к тяжелой инвалидности и смерти больных, что в сочетании с отсутствием эффективных методов лечения обосновывает актуальность изучения этой болезни. Прогредиентность течения заболевания, быстрая смена легких двигательных расстройств тяжелыми парезами и параличами делают проблему ранней диагностики заболевания первостепенной, прежде всего для практического здравоохранения. Большой интерес в этом плане представляет группа клинически сходных с БАС нозологий, требующих дифференциальной диагностики и принципиально иных, потенциально эффективных подходов в лечении. Кроме того, единственный препарат, показавший свою эффективность в отношении БАС, рилузол, должен назначаться пациентам с установленным диагнозом как можно раньше. Поэтому необходимы критерии, на основании которых можно с более высокой достоверностью судить о наличии у пациента БАС или синдрома БАС в его дебюте и (или) при первом осмотре.
Заболеваемость спорадическим БАС в 1990-х гг. составляла от 1,5 до 2,7 на 100 000 населения в год (средний показатель составлял 1,89 на 100 000 в год) в странах Европы и США (Worms, 2001). Частота вновь выявленных заболеваний при осмотре населения в определенный момент времени варьируется в диапазоне от 2,7 до 7,4 случая на 100 000 (средняя величина составляет 5,2 на 100 000) в странах Запада (Worms, 2001). Риски возникновения спорадического БАС к 70-летнему возрасту оцениваются в 1 случай на 1000 (Traynor et al., 1999), но более точные оценки, скорее всего, составляют 1 случай на 400 (Johnston et al., 2006). Непротиворечивые данные, полученные в результате проведения исследований, говорят о небольшом превышении количества мужчин, подверженных возникновению заболевания, над количеством женщин, при коэффициенте соотношения мужчин к женщинам, равном 1,5/1. Более свежие данные дают основания предположить, что гендерное соотношение может приближаться к равным значениям (Worms, 2001; Abhinav et al., 2008; Logroscino et al., 2008). Уровень смертности в результате БАС в 1990 г. варьировался от 1,54 до 2,55 на 100 000 в год, а проведенное в более недавнее время исследование свидетельствует о 1,84 смерти на 100 000 населения (Worms, 2001; Sejvar et al., 2005). Средний возраст начала развития случаев спорадического БАС варьируется между 55 и 65 годами, где средний возраст возникновения заболевания составляет 64 года (Haverkamp et al., 1995). Только в 5% случаев наступление заболевания выявлялось в возрасте моложе 30 лет, хотя случаи ювенального спорадического БАС регистрируются все чаще (Gouveia, de Carvalho, 2007). Бульбарные проявления заболевания более распространены среди женщин и в группах старшего возраста, где 43% больных старше 70 лет демонстрируют бульбарные симптомы в сравнении с 15% больных моложе 30 лет (Beghi et al., 2007; Forbes et al., 2004).
Глава 2. Этиология и патогенез заболевания
Несмотря на то что заболевание описано более 150 лет назад, его этиология и патогенез остаются не до конца изученными, а эффективные методы лечения отсутствуют в принципе. Это связано с тем, что мы пока не понимаем истинных причин и патогенетических механизмов возникновения и динамики этой болезни. Существует огромное количество теорий возникновения БАС, что лишь свидетельствует об отсутствии единственно правильной теории развития этой нейродегенеративной болезни. Одной из первых теорий возникновения БАС была вирусная теория, в котоhой анализировалась роль энтеровирусов, вируса ВИЧ и прионов в возникновении БАС. Другие исследователи пытались доказать участие вируса полиомиелита в формировании болезни1. Вирусная теория была популярна в 6070-х гг. ХХ в., но так и не нашла своего подтверждения. Ученые США и СССР проводили опыты на обезьянах, вводя им экстракты спинного мозга больных людей, но эффекта возникновения БАС отмечено не было. Применение современных противовирусных препаратов оказалось малоэффективным в лечении БАС, в связи с чем доказательность вирусной природы болезни была также опровергнута, так как новые противовирусные средства были эффективны против основных нейровирусов, диагностируемых у человека, как in vitro, так и in vivo (Левицкий, 2003; Скворцова, Левицкий, 2004).
Долгое время считалось, что в результате вирусной нейроинфекции (корь, краснуха, герпес, цитомегаловирус и т.д.) у пациента в нервной ткани головного и спинного мозга возникает аутоиммунный процесс, как и при рассеянном склерозе. При этом считалось, что аутоиммунный процесс при БАС запускался после повреждения боковых столбов спинного мозга (СМ) нейроинфекцией. В современной классической неврологии ХХ в. БАС также относили к группе аутоиммунных заболеваний и, как правило, описывали как одну из специфичных разновидностей аутоиммунного процесса в нервной системе, наряду с рассеянным склерозом и рассеянным энцефаломиелитом. Аутоиммунная теория возникновения БАС и сегодня не утратила своей актуальности. Эта точка зрения на причины развития БАС основывалась на существующем научном представлении об инфекционно-вирусном и воспалительном генезе заболевания, которые и запускают аутоиммунный процесс, в результате которого образуются аутоиммунные антитела. Но на самом деле до настоящего времени истинная природа БАС не ясна. Более того, по мнению целого ряда отечественных исследователей, аргументов в пользу аутоиммунного процесса в мозге при этом заболевании недостаточно. Основными аргументами, которые современные неврологи приводят против аутоиммунной теории БАС, является низкая терапевтическая эффективность глюкокортикоидных гормонов, неэффективность плазмофереза, низкая эффективность иммуноглобулинов и цитостатиков, неэффективность аутологичной трансплантации костного мозга (ТКМ) и неэффективность блокаторов цитокиновых рецепторов (Левицкий, 2003; Скворцова, Левицкий, 2004; Скворцова и др., 2005). Ведущие отечественные неврологи в области БАС (Скворцова и др, 2005; Скворцова, Левицкий, 2007) считают, что аутоиммунная теория не получила подтверждения в большинстве современных исследований, что аутоиммунные нарушения при БДН носят вторичный характер. На поздних стадиях болезни у пациентов может развиться вторичный иммунодефицит на фоне дисфагии и алиментарной недостаточности (Левицкий, 2003). Мы считаем (Брюховецкий, Хотимченко, 2018), что подобная точка зрения, основанная на неэффективности лекарств и методов лечения при аутоиммунном характере заболевания, правомерна, но может быть применима только в том случае, если классический аутоиммунный процесс протекает по воспалительному (экссудативному) типу и в его структуре работают эффекторные механизмы иммунокомпетентных клеток. В этом случае действительно против воспаления будут работать глюкокортикоидные гормоны, будет эффективен плазмоферез и элиминация антител и т. д. Но ведь аутоиммунный процесс может идти по пролиферативному или фиброзирующему типу, и в этом случае в генезе болезни будут задействованы эпигенетические механизмы иммунокомпетентных клеток. Двойственность аутоиммунного процесса, с одной стороны, проявляется тем, что существуют определенные стадии аутоиммунного процесса: 1) гранулематозно-воспалительная (острая), 2) диффузно-пролиферативная (подострая) и 3) фиброзная (хроническая). И тогда очевидно, что острый и подострый процесс пойдут по типу воспаления, а хронический аутоиммунный процесс при БАС обязательно пойдет по типу фиброзного процесса и может проявиться нейродегенерацией мотонейронов. С другой стороны, если в развитии болезни задействованы только периферические иммунокомпетентные клетки, то аутоиммунный процесс обязательно будет острым или подострым, по типу воспаления. Но если в генезе заболевания задействованы патологические гемопоэтические стволовые и прогениторные клеточные гемопоэтические системы, то все потомки этих клеточных систем вызовут пролиферативный (фиброзирующий) процесс, и тогда эффективность лекарственных средств, эффективных в коррекции воспаления, станет минимальной, что и возможно при БАС. Поэтому аутоиммунный генез этой болезни исключать нельзя, и мы к этому вернемся ниже.
Глава 2. Этиология и патогенез заболевания
Несмотря на то что заболевание описано более 150 лет назад, его этиология и патогенез остаются не до конца изученными, а эффективные методы лечения отсутствуют в принципе. Это связано с тем, что мы пока не понимаем истинных причин и патогенетических механизмов возникновения и динамики этой болезни. Существует огромное количество теорий возникновения БАС, что лишь свидетельствует об отсутствии единственно правильной теории развития этой нейродегенеративной болезни. Одной из первых теорий возникновения БАС была вирусная теория, в котоhой анализировалась роль энтеровирусов, вируса ВИЧ и прионов в возникновении БАС. Другие исследователи пытались доказать участие вируса полиомиелита в формировании болезни1. Вирусная теория была популярна в 6070-х гг. ХХ в., но так и не нашла своего подтверждения. Ученые США и СССР проводили опыты на обезьянах, вводя им экстракты спинного мозга больных людей, но эффекта возникновения БАС отмечено не было. Применение современных противовирусных препаратов оказалось малоэффективным в лечении БАС, в связи с чем доказательность вирусной природы болезни была также опровергнута, так как новые противовирусные средства были эффективны против основных нейровирусов, диагностируемых у человека, как in vitro, так и in vivo (Левицкий, 2003; Скворцова, Левицкий, 2004).
Долгое время считалось, что в результате вирусной нейроинфекции (корь, краснуха, герпес, цитомегаловирус и т.д.) у пациента в нервной ткани головного и спинного мозга возникает аутоиммунный процесс, как и при рассеянном склерозе. При этом считалось, что аутоиммунный процесс при БАС запускался после повреждения боковых столбов спинного мозга (СМ) нейроинфекцией. В современной классической неврологии ХХ в. БАС также относили к группе аутоиммунных заболеваний и, как правило, описывали как одну из специфичных разновидностей аутоиммунного процесса в нервной системе, наряду с рассеянным склерозом и рассеянным энцефаломиелитом. Аутоиммунная теория возникновения БАС и сегодня не утратила своей актуальности. Эта точка зрения на причины развития БАС основывалась на существующем научном представлении об инфекционно-вирусном и воспалительном генезе заболевания, которые и запускают аутоиммунный процесс, в результате которого образуются аутоиммунные антитела. Но на самом деле до настоящего времени истинная природа БАС не ясна. Более того, по мнению целого ряда отечественных исследователей, аргументов в пользу аутоиммунного процесса в мозге при этом заболевании недостаточно. Основными аргументами, которые современные неврологи приводят против аутоиммунной теории БАС, является низкая терапевтическая эффективность глюкокортикоидных гормонов, неэффективность плазмофереза, низкая эффективность иммуноглобулинов и цитостатиков, неэффективность аутологичной трансплантации костного мозга (ТКМ) и неэффективность блокаторов цитокиновых рецепторов (Левицкий, 2003; Скворцова, Левицкий, 2004; Скворцова и др., 2005). Ведущие отечественные неврологи в области БАС (Скворцова и др, 2005; Скворцова, Левицкий, 2007) считают, что аутоиммунная теория не получила подтверждения в большинстве современных исследований, что аутоиммунные нарушения при БДН носят вторичный характер. На поздних стадиях болезни у пациентов может развиться вторичный иммунодефицит на фоне дисфагии и алиментарной недостаточности (Левицкий, 2003). Мы считаем (Брюховецкий, Хотимченко, 2018), что подобная точка зрения, основанная на неэффективности лекарств и методов лечения при аутоиммунном характере заболевания, правомерна, но может быть применима только в том случае, если классический аутоиммунный процесс протекает по воспалительному (экссудативному) типу и в его структуре работают эффекторные механизмы иммунокомпетентных клеток. В этом случае действительно против воспаления будут работать глюкокортикоидные гормоны, будет эффективен плазмоферез и элиминация антител и т. д. Но ведь аутоиммунный процесс может идти по пролиферативному или фиброзирующему типу, и в этом случае в генезе болезни будут задействованы эпигенетические механизмы иммунокомпетентных клеток. Двойственность аутоиммунного процесса, с одной стороны, проявляется тем, что существуют определенные стадии аутоиммунного процесса: 1) гранулематозно-воспалительная (острая), 2) диффузно-пролиферативная (подострая) и 3) фиброзная (хроническая). И тогда очевидно, что острый и подострый процесс пойдут по типу воспаления, а хронический аутоиммунный процесс при БАС обязательно пойдет по типу фиброзного процесса и может проявиться нейродегенерацией мотонейронов. С другой стороны, если в развитии болезни задействованы только периферические иммунокомпетентные клетки, то аутоиммунный процесс обязательно будет острым или подострым, по типу воспаления. Но если в генезе заболевания задействованы патологические гемопоэтические стволовые и прогениторные клеточные гемопоэтические системы, то все потомки этих клеточных систем вызовут пролиферативный (фиброзирующий) процесс, и тогда эффективность лекарственных средств, эффективных в коррекции воспаления, станет минимальной, что и возможно при БАС. Поэтому аутоиммунный генез этой болезни исключать нельзя, и мы к этому вернемся ниже.