Сегодня в научных публикациях, затрагивающих тему гипоксии, большое внимание уделяется так называемому индуцированному гипоксией фактору HIF-1, за открытие которого в 2019 г. трое исследователей из США и Великобритании Уильям Кэлин, Питер Рэтклифф и Грэг Семенца были удостоены Нобелевской премии в области медицины. Чем же знаменит этот фактор, открытие которого оценено столь высоко? Оказалось, что ведущая роль в формировании адаптации организма к гипоксии принадлежит некоторму специфическому белковому фактору, индуцируемому при гипоксии HIF-1. Найдено, что мишенями HIF-1 являются более чем 180 генов, экспрессирующих специфические белки, необходимые в условиях пониженного снабжения кислородом для активации альтернативных компенсаторных реакций, ответственных за синтез АТФ. Этот фактор играет главную роль в системном ответе организма на гипоксию и синтезируется во многих тканях организма, в том числе и в нервной ткани, где его экспрессия максимальна в нейронах. Оказалось, что повышение уровня HIF-1 c развитием гипоксии отражается прежде всего на работе дыхательной цепимитохондрий, что становится понятным, поскольку до 98% кислорода, поступающего в организм, связано с митохондриальным дыханием, в результате которого генерируется АТФ. В условиях гипоксии происходит регуляторное репрограммирование работы дахательной цепи: обратимое подавление электронно-транспортной функции первого митохондриального ферментного комплекса (МФКI) и переключение путей окисления субстратов дыхательной цепи от NАД-зависимого (его суть мы уже рассмотрели) на МФК II окисление сукционата. Заметим, что в норме (отсутствии гипоксии) вклад выработки АТФ через МФКI составляет 5565% и только 2530% митохондриального дыхания связано с МФК II (окислением сукцината). В результате переключения путей окисления субстратов резко возрастает содержание сукцината в тканях и вклад сукцинатоксидазного окисления в общее тканевое дыхание возрастает до 7080%, что способствует резистентности организма к дефициту кислорода.
Разумеется, что рядовому читателю можно и не знать такого рода тонкостей. Фактор гипоксии мы упомянули из тех соображений, чтобы показать читателю «запрограммированное» участие самого организма (без внешних воздействий) к дефициту кислорода. Переключение окисления NАД-зависимых субстратов в дыхательной цепи на окисление сукцината является обязательным эволюционно сформированным срочным сигнальным компенсаторным механизмом адаптации, который реализуется в условиях дефицита кислорода в большинстве таней (миокард, мозг, печень, почки) и благодаря которому обеспечивается сохранение энергосинтезрующей функции дыхательной цепи при кислородной недостаточности.
Открытие HIF-1 и изучение его механизма воздействия на организм указывает на возможность изыскания лекарственных препаратов, выступающих в роли индуктора его синтеза. При ИБС и ишемии головного мозга оправдано усиление активности HIF-1. Так, повышение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов через активацию HIF-1 способствует образованию новых кровяных сосудов в области ишемии сердца и мозга, усиливает кровоток и кислородное обеспечение, тем самым, уменьшая ишемию.
На этом мы завершим обсуждение темы гипоксии и формирования инфаркта. Конечно же, о необходимости срочного обращения к врачебной помощи при признаках инфаркта знают почти все. Здесь очень важна величина промежутка времени «от звонка до иглы». Чем раньше больной будет доставлен в больницу, тем больше шансов остаться живым. Отмечается, что общая летальность при инфаркте составляет 30 35%.
Итак, мы показали, что в основе развития атеросклероза лежит нарушение рецепторного механизма метаболизма холестерина. Однако такого рода нарушения генетической природы встречаются у какой-то части населения, тогда как атеросклерозу подвергнута значительно большая часть. В основе приобретенной холестеринемии (в отличие от наследственной) лежат так называемые факторы риска развития атеросклероза, к обсуждению которых мы и приступим.
Глава 3. Факторы риска
развития атеросклероза
Чего не понимают, тем не владеют.
И. ГетеДислипидемия главный фактор риска развития атеросклероза
В предыдущей главе мы на достаточном для обычного читателя научном уровне рассмотрели механизм развития атеросклероза. Глава в силу ее содержания получилась, может быть, несколько «научной» и сложной для восприятия, однако читатель в меру своих медицинских познаний и интереса к предмету сумеет выделить из приведенного материала наиболее важные интересующие его сведения.
Глава 3. Факторы риска
развития атеросклероза
Чего не понимают, тем не владеют.
И. ГетеДислипидемия главный фактор риска развития атеросклероза
В предыдущей главе мы на достаточном для обычного читателя научном уровне рассмотрели механизм развития атеросклероза. Глава в силу ее содержания получилась, может быть, несколько «научной» и сложной для восприятия, однако читатель в меру своих медицинских познаний и интереса к предмету сумеет выделить из приведенного материала наиболее важные интересующие его сведения.
Настоящая глава носит более практический характер. Несомненно, что главнейшим для читателя вопросом рассмотрения атеросклероза как заболевания является вопрос о лечении и предупреждении этого заболевания. Сегодня научной концепцией возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, стала концепция факторов риска, под которыми понимают факторы, способствующие развитию и прогрессированию атеросклероза. Большинство из этих факторов хорошо изучено, и они являются достоянием всего медицинского сообщества. К сожалению, население почти всех стран во всем мире не знает этих факторов риска, располагая лишь самыми поверхностными представлениями о роли «плохого» холестерина. Между тем понимание этих факторов и лежит в основе профилактики рассматриваемого заболевания. В этой связи мы посчитали необходимым достаточно подробно рассмотреть факторы риска развития атеросклероза, которые делятся на неуправляемые (возраст, пол, наследственность) и управляемые (такие заболевания, как сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение и т.д.). Заметим, что факторы риска отражают лишь вероятность развития атеросклероза, однако они не являются ни абсолютными, ни диагностическими характеристиками. Наличие какого-то фактора риска не означает, что у данного индивидуума обязательно разовъется атеросклероз, равно как и не обозначает, что человеку без какихлибо факторов риска наверняка удастся его избежать. Факторы риска индивидуальные особенности, которые влияют на вероятность развития атеросклероза у конкретного человека.
Сегодня главным фактором риска развития атеросклероза рассматривают дислипидемию (ДЛП). В чем заключается суть ДЛП? ДЛП это изменение соотношения отдельных фракций липидов в крови всего липидного спектра. Мы уже знаем, что главными «виновниками» развития атеросклероза являются ЛПНП. Однако существенная роль принадлежит и другим липидам. Наиболее частым вариантом ДЛП является так называемая «липидная триада», включающая высокий уровень ЛПНП, высокий уровень триглицеридов (ТГ) и низкий уровень ЛПВП. При этом каждая составляющая этой триады представляет собой независимый фактор риска, а наличие всех трех компонентов увеличивает риск развития атеросклероза и ИБС в 35 раз. Некоторые авторы научных публикаций считают, что гиперхолестеринемия (ГХЕ) является не фактором риска атеросклероза, а фактором, непосредственно обусловливающим развитие этого заболевания. Однако тот факт, что ГХЕ не всегда влечет развитие атеросклероза, позволяет отнести ее к числу факторов риска.
В настоящем параграфе мы рассмотрим роль уровня общего холестерина (ХС), холестерина ЛПНП (кратко ЛПНП), холестерина ЛПВП (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в развитии атеросклероза.
Начнем с роли ХС. Среди наиболее убедительных и научно обоснованных доказательств связи ГХЕ и развитием ИБС результаты Фремингемского исследования, проведенного в США. Это масштабное и авторитетное исследование выявило наличие четкой связи между содержанием ХС в крови и распространенностью атеросклероза. Характерно, что кривая, отражающая зависимость между концентрацией ХС в крови и возникновением случаев ИБС, имеет характерный излом (резкое нарастание случаев ИБС), соответствующий уровню ХС, равному 200 мг/дл. В настоящее время в большинстве современных руководств верхней границей нормы ХС считается уровень 200 мг/дл. При этом отмечается, что дальнейшее снижение уровня ХС сопровождается уменьшением риска ИБС.
Факты, свидетельствующие в пользу «холестеринового» атеросклероза, были получены в другом крупном исследовании, проведенном в 7 странах. Результаты показали, что в Финляндии, для жителей которой характерен высокий уровень ХС в крови (около 260 мг/дл), количество сердечных приступов на 1000 мужчин за 10-летний период составило 70, тогда как в Японии, население которой характеризуется низким уровнем ХС (не более 160), это количество составило всего 5. Подчеркивается, что низкая распространенность ИБС у жителей Японии имела не генетический характер, а связана с действием внешних факторов, в частности с особенностями питания по сравнению с финнами.