Отметим, что за открытие структуры ДНК американцы Дж. Уотсон, Ф. Крик и англичанин М. Уилкин получили в 1962 году Нобелевскую премию. В историческом масштабе открытие структуры ДНК сопоставимо с открытием структуры атома. Если последнее привело к появлению квантовой механики, то открытие структуры ДНК дало начало молекулярной биологии. ДНК назвали главной молекулой живой природы. Почему столь велико значение этого открытия? Потому что гены, составляющие основу человеческого генома, управляют нашей жизнью от момента зачатия до последнего вздоха, без них не функционирует ни один наш орган: не работает мозг, не бьется сердце, не течет кровь. Раскрытие структуры ДНК имеет огромнейшее значение, потому что человек получил научную основу для того, чтобы познать самого себя.
Очевидно, что важнейшим вопросом в области генетики после открытия структуры ДНК является изучение роли генов какой ген чем управляет. В настоящее время определено около 1000 генов, связанных с различными болезнями человека. Найдены снипсы, связанные с некоторыми видами рака, различными аутоиммунными заболеваниями, диабетом и т. д. Например, часто встречающееся такое наследственное заболевание, как синдром Дауна, связывают с патологией в 21-й паре хромосом, при этом этот признак болезни ребенка в настоящее время регистрируется на стадии беременности матери. Одним словом, в этой области достигнуты существенные успехи. Что дальше? Можно ли «больной» ген заменить на «здоровый», подобно тому как заменяют деталь в автомобиле? Эту задачу должны решить специалисты нового направления генной терапии. Полагают, что и эта задача, возможно, будет в будущем решена. Сегодня ДНК-анализ перешел в разряд исследований, доступных каждому, свидетельством чего являются частые «высокоморальные» телевизионные передачи, связанные с дележом имущества и необходимостью идентификации личности-наследника. Именно последовательности нуклеотидов ДНК конкретного человека составляют его ДНК-профиль, или «генетический паспорт», который можно использовать для идентификации личности.
В завершение этого раздела отметим, что каждый из нас, будучи здоровым, является гетерозиготным носителем определенных «плохих» генов. Среди родственников одной семьи имеется много одинаковых генов, то есть, они являются гетерозиготными носителями по одному и тому же патологическому гену. Поэтому при родственном браке может проявиться наследственность двух однотипных гетерозигот и рождение ребенка-гомозигота. Яркие примеры неблагоприятного влияния родственных браков на потомство являют собой королевские династии. Печальным последствием таких браков являлось появление на свет неполноценных людей. По этой же причине угасла династия египетских фараонов, в которой из поколения в поколение заключались браки между родными братьями и сестрами.
Разумеется, что мы рассмотрели самые приблизительные представления о работе генов и их мутациях, необходимые для обсуждения роли генов в развитии атеросклероза.
Вернемся теперь к обсуждению основного вопроса: каким образом может быть нарушен раскрытый упомянутыми выше нобелевскими лауреатами столь совершенный рецепторный механизм регулирования ЛПНП и содержания холестерина в клетке и крови?
Клеточный рецептор ЛПНП, как мы отметили выше, это белок. Мы теперь знаем, что первичная структура всех белков записана в генах, при этом дважды: один ген находится в отцовской хромосоме, другой в материнской. Исследования М. Брауна и Д. Гольдштейна показали, что наследственные нарушения метаболизма ЛПНП связаны главным образом с мутацией генов, кодирующих рецептор ЛПНП. К настоящему периоду выявлены 4 моногенные формы семейной гиперхолестеринемии (СГХС), в основе которой лежит нехватка рецепторов ЛПНП в печеночных и других соматических клетках или их изъян в работе. При нехватке или дефектной работе рецепторов ЛПНП плохо захватываются клетками-потребителями холестерина, накапливаются в циркулирующей крови, что является не только причиной СГХС, но и основой развития многоступенчатого атеросклеротического процесса, который мы и будем рассматривать в дальнейшем.
Причина этой формы наследственной СГХС мутация в одном из моногенов 19-й хромосомы, контролирующем синтез рецепторов ЛПНП. Чаще всего в случае наследственной гиперхолестеринемии поврежден один из двух генов, кодирующих белок-рецептор. В этом случае, как мы отмечали выше, говорят о гетерозиготной форме наследственной болезни. Этот вид мутации распространен в странах Восточной Европы. У людей с таким мутантным геном половина рецепторов просто не работает. Таким людям рано грозит атеросклероз, поскольку концентрация холестерина в крови достигает очень высоких значений в возрасте 3540 лет, что приводит к выраженному атеросклерозу и риску инфаркта миокарда. Исследования показали, что среди 60-летних пациентов с ишемической болезнью сердца у каждого 20-го болезнь вызвана в дефекте гена, кодирующего рецептор. Заметим здесь, что в настоящее время концентрация холестерина у таких больных может быть доведена до нормы приемом статинов, терапевтические свойства которых мы подробно обсудим ниже.
Разумеется, что мы рассмотрели самые приблизительные представления о работе генов и их мутациях, необходимые для обсуждения роли генов в развитии атеросклероза.
Вернемся теперь к обсуждению основного вопроса: каким образом может быть нарушен раскрытый упомянутыми выше нобелевскими лауреатами столь совершенный рецепторный механизм регулирования ЛПНП и содержания холестерина в клетке и крови?
Клеточный рецептор ЛПНП, как мы отметили выше, это белок. Мы теперь знаем, что первичная структура всех белков записана в генах, при этом дважды: один ген находится в отцовской хромосоме, другой в материнской. Исследования М. Брауна и Д. Гольдштейна показали, что наследственные нарушения метаболизма ЛПНП связаны главным образом с мутацией генов, кодирующих рецептор ЛПНП. К настоящему периоду выявлены 4 моногенные формы семейной гиперхолестеринемии (СГХС), в основе которой лежит нехватка рецепторов ЛПНП в печеночных и других соматических клетках или их изъян в работе. При нехватке или дефектной работе рецепторов ЛПНП плохо захватываются клетками-потребителями холестерина, накапливаются в циркулирующей крови, что является не только причиной СГХС, но и основой развития многоступенчатого атеросклеротического процесса, который мы и будем рассматривать в дальнейшем.
Причина этой формы наследственной СГХС мутация в одном из моногенов 19-й хромосомы, контролирующем синтез рецепторов ЛПНП. Чаще всего в случае наследственной гиперхолестеринемии поврежден один из двух генов, кодирующих белок-рецептор. В этом случае, как мы отмечали выше, говорят о гетерозиготной форме наследственной болезни. Этот вид мутации распространен в странах Восточной Европы. У людей с таким мутантным геном половина рецепторов просто не работает. Таким людям рано грозит атеросклероз, поскольку концентрация холестерина в крови достигает очень высоких значений в возрасте 3540 лет, что приводит к выраженному атеросклерозу и риску инфаркта миокарда. Исследования показали, что среди 60-летних пациентов с ишемической болезнью сердца у каждого 20-го болезнь вызвана в дефекте гена, кодирующего рецептор. Заметим здесь, что в настоящее время концентрация холестерина у таких больных может быть доведена до нормы приемом статинов, терапевтические свойства которых мы подробно обсудим ниже.
Полезно для читателя отметить, что характерным признаком гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии является ксантоматоз отложение холестерина в сухожилиях, приводящее к их резкому утолщению, а также инфильтрация холестерина вдоль края радужной оболочки липоидная дуга роговицы.
В том случае, когда оба родителя имеют отмеченный выше дефект в 19-й хромосоме, то рождающийся у них наследник приобретает гомозиготный вариант наследственной гиперхолестеринемии, обусловленный наличием у него сразу двух мутантных гена. Такие люди живут недолго. Спасением их жизни может быть трансплантация печени. К счастью, гомозиготный вариант наследственной СГХС встречается значительно реже 1 человек на 1 млн.
Второй тип мутации, приводящей к СГХС, это дефект синтеза апопротеина В-100 основной белковой частицы ЛПНП. Нарушение в структуре этого белка, который, как мы отметили ранее, является лигандом (связующим мостиком с рецептором ЛПНП в клетке), затрудняет захват ЛПНП, что также приводит к избыточному количеству холестерина в крови.
Таким образом, семейная гиперхолестеринемия обусловлена разнообразными видами генетических дефектов рецепторов ЛПНП, более подробное рассмотрение которых здесь представляется излишним. Отметим еще раз, что результатом этих мутаций является нарушение нормального лиганд-рецепторного взаимодействия как вследствие количественных (отсутствие или дефицит), так и качественных (нарушение функции) изменений молекул как рецептора, так и лиганда (апобелка).
Рассматривая генетические аспекты развития атеросклероза, кроме отмеченных мутаций рецептора ЛПНП и апоВ, интересно упомянуть роль гена, регулирующего фермент со сложным названием «пропротеин конвертаза субтилизинкексин тип 9» (PCSK9). Нужны ли такого рода подробности, спросит читатель, полагая приводимые данные излишней теорией. Однако суть в том, что все эти сведения имеют непосредственное практическое значение для людей с избыточным холестерином, поскольку такого рода сведения позволяют читателю посмотреть свою личную «холестериновую историю» с научных позиций и более грамотно подходить к проблеме достижения «правильного» уровня холестерина.