Внутренняя полиция
На случай, если сама клетка и соседский дозор не смогли предотвратить недобросовестное поведение, имеется еще одна линия защиты: иммунная система. Она контролирует весь организм, косвенно отслеживая сигналы неуместного поведения клеток, включая чрезмерную пролиферацию и потребление ресурсов, а также обход механизмов самоуничтожения путем патрулирования организма на предмет анормального уровня экспрессии генов. Иммунные клетки могут зафиксировать недобросовестное поведение клетки, обнаружив опухолевые антигены белки, которые производят раковые клетки. Опухолевые антигены также могут образовываться в результате нарушения клеточного цикла, клеточной адгезии и в ходе стрессовой реакции клетки. Иммунная система собирает информацию о поведении клеток по всем тканям и системам органов, выискивая потенциальные признаки каких-либо нарушений вроде присутствия этих опухолевых антигенов, и направляет иммунные клетки в место обнаружения возможной угрозы. Иммунным клеткам поручено выискивать и уничтожать все, что причиняет вред многоклеточному организму, и раковые клетки не являются исключением. Если иммунной системе удается обнаружить и идентифицировать раковые клетки, то она отдает приказ об их ликвидации, тем самым помогая защищать организм.
В идеале эти три системы подавления рака внутренняя, соседская и системная занимаются совместным обнаружением и контролем потенциальных раковых клеток. Эти механизмы, как правило, справляются со своими задачами, однако они не застрахованы от сбоев. За эти механизмы отвечают гены, которые сами могут оказаться повреждены в процессе развития рака. Более того, многие из генов подавления рака могут быть подвержены мутациям даже в «нормальной» ткани без каких-либо признаков опухолеподобных образований.
В результате мутаций популяции раковых клеток могут научиться обходить все эти защитные системы.
Так, например, изменения гена TP53 могут вывести из строя внутриклеточные системы подавления рака. Мутациям подвержены и гены, отвечающие за взаимодействие между клетками, в результате чего клетки перестают обращать внимание на получаемые от своих соседей сигналы. Способность иммунной системы находить раковые клетки также постоянно подрывается в процессе эволюции рака. Раковые клетки учатся избегать уничтожения иммунной системой, меняя белки на своей поверхности или мешая передаче иммунных сигналов. Подобно популяциям животных, которые в результате эволюции учатся все лучше спасаться от хищников, популяции раковых клеток подвержены постоянному давлению отбора, под действием которого у них вырабатываются механизмы обхода защитных систем.
Клеточное разведывательное управление
Системы обнаружения недобросовестных клеток совместными усилиями разыскивают, подавляют и ликвидируют потенциальные раковые клетки, поддерживая здоровье организма. Внутри нас имеются обширные сети обработки информации в виде систем передачи сигналов от клеток, с помощью которых осуществляется контроль за соблюдением порядка в многоклеточной организации. Информация обрабатывается и передается не только между клетками, но и внутри клеток посредством генетических сетей вроде сети гена TP53, о которой мы уже говорили. Крупные организмы, такие как человек, научились использовать клеточные и генетические сигналы для обнаружения недобросовестного поведения на клеточном уровне и своевременного на него реагирования.
Принцип обработки информации помогает нам понять некоторые эволюционные загадки гена TP53 в частности, почему, несмотря на огромную важность для подавления рака, его так легко можно вывести из строя. Ген TP53 вызывает недоумение: он играет невероятно важную роль в защите организма от рака, и тем не менее нам от каждого из родителей достается всего по одной его копии в случае отсутствия или повреждения одной из них организм становится крайне уязвим перед раком, как это происходит при синдроме Ли Фраумени (к которому я еще вернусь в другой главе). Ген TP53 также выступает центральным узлом генетической сети клетки, так что его повреждение чревато катастрофическими последствиями для контроля клеточного деления и апоптоза. Разве не было бы логично сделать систему обнаружения недобросовестного клеточного поведения более надежной и распределенной? Зачем направлять всю информацию через TP53?
Принцип обработки информации помогает нам понять некоторые эволюционные загадки гена TP53 в частности, почему, несмотря на огромную важность для подавления рака, его так легко можно вывести из строя. Ген TP53 вызывает недоумение: он играет невероятно важную роль в защите организма от рака, и тем не менее нам от каждого из родителей достается всего по одной его копии в случае отсутствия или повреждения одной из них организм становится крайне уязвим перед раком, как это происходит при синдроме Ли Фраумени (к которому я еще вернусь в другой главе). Ген TP53 также выступает центральным узлом генетической сети клетки, так что его повреждение чревато катастрофическими последствиями для контроля клеточного деления и апоптоза. Разве не было бы логично сделать систему обнаружения недобросовестного клеточного поведения более надежной и распределенной? Зачем направлять всю информацию через TP53?
Потенциальный ответ на этот вопрос нам дает теория обнаружения сигнала, а также принцип детектора дыма, как его называет исследователь в области эволюционной медицины Рэндольф Несс: датчик должен быть достаточно чувствительным для обнаружения пожара, даже если для этого и придется мириться с периодическими ложными срабатываниями. В случае с подавлением рака ложное срабатывание, способное привести к потере одной «хорошей» клетки на миллион, это небольшая цена за общую защиту от рака.
Конечно, в случае ложной пожарной тревоги мы просыпаемся от рева сирен, теряя драгоценные часы сна, либо впустую тратим время на эвакуацию из здания. Нечто подобное происходит и при ложных сигналах тревоги от гена TP53: за них тоже приходится расплачиваться. Если ген TP53 бьет тревогу, когда на самом деле клетка не представляет никакой угрозы организму, это может привести к преждевременному старению. Кроме того, может вызвать воспаление там, где происходит апоптоз, и даже способствовать появлению новых, потенциально способствующих раку мутаций по мере пролиферации клеток для замены погибших в результате апоптоза.
КАК ЖЕ БЫТЬ ОРГАНИЗМУ? ЧТО ЕМУ ВЫБИРАТЬ: ПОЗВОЛЯТЬ ВЫЖИВАТЬ ПОТЕНЦИАЛЬНЫМ РАКОВЫМ КЛЕТКАМ ИЛИ УБИВАТЬ ЧАСТЬ ЗДОРОВЫХ КЛЕТОК, НАНОСЯ ТЕМ САМЫМ СЕБЕ ВРЕД?
В теории обнаружения сигнала утверждается, что существует фундаментальный компромисс между этими двумя типами ошибок пропуском (раковая клетка продолжает жить) и ложным срабатыванием (погибает здоровая клетка). С другой стороны, этот компромисс можно обойти, повысив точность за счет более эффективного использования данных (другими словами, принятие решений на основе анализа более качественной информации в большем количестве). Согласно теории обнаружения сигнала, изучающей проблему принятия решений в ситуациях с неоднозначными данными, повышения точности можно добиться, по отдельности рассматривая различные фрагменты данных, называемых сигнальными метками. Решения, принятые по совокупности таких меток, будут более взвешенными, чем полученные на основе одного-единственного фрагмента данных. В случае с раком и геном TP53 для принятия «более взвешенных решений» можно собирать данные со многих элементов генетической сети, которые помогут определить, может ли клетка представлять угрозу развития рака.
Сбор информации из разных источников повышает точность системы обнаружения сигнала, так как одновременно снижается вероятность и пропуска, и ложного срабатывания. Проще всего это сделать, объединяя информацию из двух источников, вместо того чтобы просто использовать порог обнаружения по одному критерию. Так, например, системы пожарной сигнализации, одновременно анализирующие данные о дыме и температуре, спасают жизни, упрощая обнаружение пожара (уменьшается вероятность пропуска), причем ложная пожарная тревога при этом также случается реже (уменьшается вероятность ложного срабатывания). Одновременное использование нескольких критериев упрощает обнаружение сигнала (в данном случае пожара), не вызывая при этом каскад ложных срабатываний. Подобное обнаружение с использованием множества критериев может повысить точность любой системы принятия решений. Когда ложные сигналы дорого обходятся, использование дополнительной информации для принятия решений помогает избегать ненужных затрат. В случае с пожарной сигнализацией ложное срабатывание приводит к ненужной эвакуации людей из здания и вызову пожарной бригады. В случае с системами подавления рака ложные срабатывания приводят к гибели клеток, не представляющих угрозы развития рака, и возможному преждевременному старению организма. С помощью дополнительной информации клетки (и весь организм в целом) могут принимать более взвешенные решения по поводу того, представляет ли та или иная клетка опасность.
Чтобы использовать данные из нескольких источников, необходимо наличие эффективного способа объединения и определения значимости каждого критерия. В случае пожарного датчика дыма и тепла в системе должны быть четко прописаны правила обработки данных по этим двум параметрам. Когда должна сработать пожарная тревога? При превышении определенного порогового значения по обоим критериям? Может ли срабатывание быть вызвано только дымом или теплом, если их уровень достигнет достаточно высокого уровня? Даже для системы принятия решений по двум критериям вроде этой продвинутой пожарной сигнализации правила срабатывания становятся гораздо более сложными, и для принятия максимально точного решения информация должна обрабатываться в едином центральном узле.
Принятие точного решения требует увеличения вычислительной мощности. Система объединяет информацию в одном контуре из проводов, нейронов или генов в сети, где критерии могут быть должным образом взвешены, суммированы и проанализированы. В генных сетях наших клеток, которые обнаруживают и ликвидируют недобросовестных соседей, объединяются различные условия, чтобы более точно различать нормальные клетки в необычных условиях и потенциальные раковые клетки.
Давайте рассмотрим пример, в котором использование нескольких фрагментов данных позволяет гену подавления рака принять более точное решение, чем по одной-единственной части информации. Если у гена, участвующего в подавлении рака, имелся бы доступ только к сведениям о скорости деления клеток и пороговое значение было бы установлено достаточно низким, чтобы не упустить ни одной потенциально раковой клетки, то каждый раз, когда клетки начинали быстро делиться, участвуя в процессе заживления раны, он бы бил тревогу. При увеличении порога срабатывания подобных ложных реакций удалось бы избежать, однако были бы пропущены быстро делящиеся клетки, которые действительно представляют угрозу для организма. Генной сети, которая использует всего один критерий, приходится делать выбор между ложными срабатываниями и пропусками.