Как мы уже видели в предыдущей главе, за подавление рака порой приходится расплачиваться, например, преждевременным старением. Это одна из причин, по которым организм в ходе эволюции не научился полностью подавлять развитие рака. На самом деле наша восприимчивость к раку связана со многими функциями, которые позволяют выживать, процветать и размножаться: репродуктивной функции, заживлением ран, а также противодействием инфекциям. Это дает возможность некоторым мутациям зародышевой линии, способствующей наследуемому риску развития рака (таким как мутации BRCA) сохраняться в человеческих популяциях, несмотря на вред для здоровья и сокращение продолжительности жизни.
В этой главе я рассмотрю, как на протяжении жизни наша восприимчивость к раку меняется в результате пересечения эволюции на уровне всего организма и эволюции на клеточном уровне. Естественный отбор на уровне организмов не привел к полному устранению восприимчивости к раку из-за различных ограничивающих факторов, а также компромиссов, на которые приходится идти ради сохранения других черт. В дополнение к этому, пока мы развиваемся, внутри нас происходит естественный отбор клеток, который меняет нас и нашу восприимчивость к раку. Даже пока мы еще находимся в материнской утробе, клетки организма конкурируют между собой и эволюционируют, что вносит свой вклад в восприимчивость к детским формам рака. И хотя способность организма подавлять конкуренцию и эволюцию клеток внутри нас по мере приближения жизни к концу ослабевает, она не пропадает полностью.
Котлован Хаоса и Болото Безвременья
Представьте, что собираетесь пройти по натянутому канату. Под вами слева огромный котлован хаоса раскаленное месиво, которое, если упадете, тут же превратит вас в бесконтрольно разрастающуюся массу. Справа от вас ледяное стоячее болото, готовое парализовать и поглотить заживо, как только вы в него плюхнетесь. Осознаете вы это или нет, но вы уже успешно перешли по этому натянутому канату на другую сторону. Этого требовало ваше внутриутробное развитие, от зиготы до полноценного организма, состоящего из триллионов отдельных клеток.
Если развивающийся эмбрион на канате начнет слишком сильно клонить влево то есть клетки получат слишком много свободы, он свалится в котлован хаоса и превратится в бесформенную массу беспорядочно делящихся клеток. Если его потянет вправо клетки развивающегося эмбриона будут подвержены чрезмерному контролю, он упадет в болото безвременья. Если клетки в процессе внутриутробного развития будут лишены возможности делиться и перемещаться, организм так и останется крошечным комочком без нервной, репродуктивной и других систем.
Клеточная свобода корень рака. Если дать клеткам слишком большую свободу, это развяжет руки недобросовестным клеткам. И тогда они будут оставлять после себя все больше потомков, и со временем их количество будет расти. Как я уже говорила раньше, естественный отбор благоволит таким клетками. Механизмы подавления рака помогают держать поведение клеток под контролем, пресекая соматическую эволюцию. Но чем выше контроль, тем таких возможностей меньше, однако за это приходится платить.
МНОГИЕ ВАЖНЕЙШИЕ СИСТЕМЫ, ПОМОГАЮЩИЕ НАМ ВЫЖИВАТЬ И ПРОЦВЕТАТЬ, ТРЕБУЮТ ОТ КЛЕТОК ВЕСТИ СЕБЯ ПОДОБНО РАКОВЫМ, А ИМЕННО БЫСТРО ДЕЛИТЬСЯ, ПЕРЕМЕЩАТЬСЯ ПО ОРГАНИЗМУ И ВТОРГАТЬСЯ В СОСЕДНИЕ ТКАНИ.
Так, например, процесс заживления раны включает быструю пролиферацию клеток и их перемещение, необходимое, чтобы полностью ее покрыть. В случае чрезмерного контроля клеточного поведения заживление ран было бы попросту невозможно. Он подорвал бы нашу репродуктивную функцию, сделал бы невозможным обновление тканей с возрастом и даже лишил бы нас защиты от инфекций.
Издержки чрезмерного клеточного контроля очевидны даже в процессе внутриутробного развития без пролиферации и передвижения клеток нам попросту не стать жизнеспособным организмом. Организму приходится подавлять рак достаточно эффективно, чтобы не допустить бесконтрольного деления клеток в утробе, однако одновременно с этим он вынужден давать клеткам достаточно свободы, чтобы они могли перемещаться, обеспечивая нормальное развитие тела. Удивительно, что нам вообще удается выйти из утробы живыми.
С каждым делением клеток, начиная с самого первого оплодотворенной яйцеклетки, существует вероятность мутаций ДНК. А на самых ранних стадиях внутриутробного развития клетки делятся безостановочно, перемещаясь по развивающемуся организму и вторгаясь в уже существующие ткани. Эти вторжения формируют все системы органов и тканей, необходимые нам для жизни. Как же так получается, что мы проходим через всю эту стремительную клеточную пролиферацию и инвазию, не став жертвой рака еще до своего рождения? И как большинству из нас удается избегать рака в зрелости, а зачастую даже и в старости?
Развивающийся эмбрион удовлетворяет всем критериям эволюции путем естественного отбора. Он представляет собой популяцию клеток с генетическими и эпигенетическими различиями, которые наследуются и вносят свой вклад в вариации скорости клеточного деления. Эволюция клеток начинается с момента первого деления зиготы, которая дает начало популяции клеток нашего формирующегося организма. Эта популяция меняется со временем, так как одни клетки погибают, а другие выживают и одни оставляют после себя больше потомков, чем другие. Своим нормальным развитием мы обязаны механизмам подавления рака, которые начинают свою работу еще в утробе, удерживая под контролем эволюцию клеток на этих важнейших этапах нашего развития и направляя ее таким образом, чтобы все ткани и системы органов могли беспрепятственно сформироваться.
В идеале внутриутробное развитие управляемый эволюционный процесс, который в конечном счете приводит к образованию построенного на сотрудничестве многоклеточного сообщества. Инструкции по созданию, поддержанию и управлению таким сообществом находятся в геноме каждого из нас. По мере роста и развития это клеточное сообщество сталкивается с проблемой недобросовестного поведения среди своих членов. Как я уже отмечала, недобросовестные клетки могут находить способы злоупотребления многоклеточным взаимодействием и увеличивать свою популяцию в организме, в некоторых случаях приводя к развитию рака.
Если бы мы могли заглянуть внутрь матки и посмотреть на только что оплодотворенную зиготу, то увидели бы, как она стремительно делится, направляясь к слизистой оболочке матки, куда вскоре внедрится и подключится к системе кровоснабжения матери. Этот микроскопический комок клеток, продолжающих деление и дифференцировку для формирования жизнеспособного организма, чрезвычайно уязвим. Механизмы подавления рака должны быть достаточно эффективными, чтобы обеспечить развивающемуся организму защиту, но при этом и достаточно щадящими, чтобы мог сформироваться жизнеспособный плод. Возвращаясь к нашей аналогии с натянутым канатом, этот комочек должен поддерживать шаткое равновесие, давая клеткам достаточно свободы, чтобы не угодить в болото безвременья, но при этом все же ограничивая ее так, чтобы не рухнуть в котлован хаоса. Если баланс будет нарушен, рост может остановиться или слишком ускориться, либо ткани могут сформироваться не на своих местах, поставив под угрозу развитие и дальнейшее выживание. Слишком интенсивная эволюция клеток обречет нас на гибель от рака еще до появления на свет, в то время как чрезмерное ограничение пролиферации и миграции клеток чревато не менее печальными последствиями: остановкой роста и развития.
НА РАННИХ ЭТАПАХ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ НАРУШЕНИЕ КОНТРОЛЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК МОЖЕТ ПОМЕШАТЬ ФОРМИРОВАНИЮ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО МНОГОКЛЕТОЧНОГО ОРГАНИЗМА.
Например, клетка с мутациями в обеих копиях гена контроля клеточного цикла TP53 может начать беспорядочно делиться, тем самым лишив эмбрион малейшей возможности нормального развития. По современным оценкам почти половина всех зачатий оканчивается неудачей, причем 80 % из них еще до того, как беременность можно обнаружить стандартными клиническими способами. Известно, что многие из этих неудачных зачатий связаны с хромосомными аномалиями, возникающими в процессе образования половых клеток и оплодотворения, однако некоторые из них, по всей видимости, являются результатом связанных с раком мутаций во время эмбрионального развития.
Развитию плода также может помешать и чрезмерное подавление рака, когда поведение клеток слишком строго контролируется, в результате чего они не могут обеспечить нормальное формирование организма. На самых ранних этапах развития механизмы подавления рака должны быть крайне бдительными, чтобы не допустить бесконтрольной пролиферации и миграции клеток, которые могут привести к раку. Подавление рака в процессе внутриутробного развития представляет собой куда более сложную задачу, чем в зрелом возрасте: если организм взрослого человека нужно лишь поддерживать в относительно стабильном состоянии подавления рака, то эмбриональное развитие требует постоянного уничтожения опухолеподобных процессов во время быстрого роста организма. С другой стороны, чрезмерный контроль пролиферации и миграции может остановить развитие и сделать эмбрион нежизнеспособным. Учитывая все трудности, остается только удивляться, что нам всем вообще удалось пережить рискованные месяцы внутриутробного развития.
Снова представьте себя идущим по натянутому канату внутриутробного развития. В руках вы держите длинный шест, на каждом конце которого висит по ведру. Эти ведра чем-то наполнены чем именно, вам неизвестно. Вы знаете лишь то, что, если ведро слева окажется тяжелее ведра справа, вас начнет клонить в котлован хаоса. Если же перевесит правое ведро, вас ждет падение в болото безвременья. Лишь идеальное равновесие позволит вам перебраться на другую сторону живым и здоровым (рис. 4.1).
Если бы вы могли опустошить эти ведра и внимательно изучить их содержимое, то увидели бы, что они наполнены генными продуктами РНК и белками, которые выполняют различные функции в организме и клетках (напомню, что все гены оказывают на наш организм влияние, так как в них записана инструкция по созданию белков. Процесс образования преобразования этой информации из ДНК в белок называют экспрессией генов. Ведро слева наполнено факторами роста, выживания и другими белками, помогающими клеткам размножаться и перемещаться по организму они могут способствовать развитию рака, нарушив баланс в пользу хаоса. Ведро справа наполнено белками, помогающими удерживать клетку под контролем, такими как белок p53 (записанный в гене TP53), про который я уже говорила в предыдущей главе. Генные продукты вроде белка p53 помогают подавлять рак, отслеживая признаки выхода клеток из-под контроля, с их последующим перевоспитанием или ликвидацией путем самоуничтожения, если они зашли слишком далеко. Баланс этих генных продуктов ключевой фактор выживания и нормального развития организма, а также его защиты от рака в процессе жизни.