Шиффман обнаружил, что при облучении клеток крови людей с синдромом Ли Фраумени они реагировали на радиацию необычным образом. Вместо того чтобы погибнуть, как обычные клетки в случае повреждения своей ДНК, эти продолжали жить. В конечном счете это делает организм более восприимчивым к раку. При синдроме Ли Фраумени клетки с сильными повреждениями ДНК продолжают жить из-за неисправной копии гена TP53, и эти мутировавшие клетки могут угрожать жизни пациента, увеличивая риск развития рака.
Малей и Шиффман решили объединиться и вместе изучить реакцию на повреждения ДНК в клетках слонов, чтобы понять, помогают ли эти многочисленные копии гена TP53 защищать слонов от потенциально раковых клеток. Они заручились помощью Лизы Абеглен, специалиста по молекулярной патологии и специалиста по биологии рака из Института онкологии Хантсмана. Облучая культивированные клетки из слоновьей крови, Абеглен вместе с другими членами исследовательской группы обнаружила запредельно высокий уровень апоптоза: в ответ на радиацию клетки слонов массово самоуничтожались. Таким образом, они совершают самоубийство при малейшем намеке на проблему, тем самым крайне эффективно защищая организм от мутировавших клеток, которые могли бы привести к развитию рака.
Когда ученые культивируют клетки слона в чашке Петри, а затем подвергают их воздействию радиации, это приводит к активации гена TP53 с последующим образованием белка p53, который, в свою очередь, провоцирует смерть у клеток с высоким уровнем мутаций. Возвращаясь к нашей аналогии с удержанием равновесия на натянутом канате: производство этого генетического продукта, белка p53, клонит слона вправо, так как контроль клеточного поведения усиливается. Когда ген TP53 активируется (например, вследствие повреждений в результате воздействия радиации), это приводит к синтезу p53, которым наполняется ведро справа, Это помогает слону справляться с повышенным риском развития рака, возникающим при воздействии различных внешних факторов, таких как радиация.
Исследовательская группа объединила результаты работы Малея, показавшего, что у слона имеется 40 копий гена TP53, с данными из лаборатории Шиффмана о беспрепятственном самоуничтожении клеток в ответ на радиацию. Объединение вычислительной биологии и геномики с лабораторными исследованиями клеточной реакции на повреждения ДНК in vitro прекрасный пример того, как многого могут добиться междисциплинарные группы в разрешении таких старых загадок, как парадокс Пето.
Исследовательская группа объединила результаты работы Малея, показавшего, что у слона имеется 40 копий гена TP53, с данными из лаборатории Шиффмана о беспрепятственном самоуничтожении клеток в ответ на радиацию. Объединение вычислительной биологии и геномики с лабораторными исследованиями клеточной реакции на повреждения ДНК in vitro прекрасный пример того, как многого могут добиться междисциплинарные группы в разрешении таких старых загадок, как парадокс Пето.
Другим исследовательским группам удалось повторить полученные Малеем и Шиффманом результаты и найти новые доказательства того, что слоны обходят парадокс Пето наличием множества копий гена TP53. Эволюционный биолог Винсент Линч из Чикагского университета совершенно независимо пришел к тому же самому открытию о наличии у слонов нескольких копий гена TP53. Изучая ДНК шерстистых мамонтов и других вымерших родственников слонов, Линч вместе с коллегами воссоздал процесс изменения количества копий гена TP53 в ходе эволюции. Они обнаружили, что количество копий этого гена росло параллельно с увеличением размера животного. Эти данные указывают на то, что увеличение размеров организма, возможно, способствует появлению в результате эволюции более мощной противораковой защиты в виде дополнительных копий гена TP53.
СЛОНЫ НЕ ЕДИНСТВЕННЫЙ ВИД ЖИВОТНЫХ, У КОТОРОГО В ХОДЕ ЭВОЛЮЦИИ ПОЯВИЛИСЬ УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЕ СИСТЕМЫ ПОДАВЛЕНИЯ РАКА, СДЕЛАВШИЕ ВОЗМОЖНЫМ КРУПНЫЙ РАЗМЕР.
Марк Толлис, эволюционный биолог из университета Северной Аризоны (а также член нашей исследовательской группы), обнаружил, что у горбатых китов имеются дубликаты генов, отвечающих за апоптоз. В их популяции происходил положительный отбор генов, ответственных за контроль клеточного цикла, обмен сигналами между клетками, а также клеточную пролиферацию их в геноме горбатых китов оказалось намного больше, чем у китообразных меньшего размера (включая кашалота, афалину и касатку).
Под строгим контролем
Поддержание баланса клеточной свободы и контроля клеточного поведения это динамический процесс, который не прекращается на протяжении всей жизни организма. Гены вроде TP53 экспрессируют белки не постоянно, если бы это было так, то нас на канате слишком сильно склонило бы влево, что имело бы свои собственные негативные последствия (вроде преждевременного старения или низкой репродуктивной функции). Слонов не просто сильнее клонит вправо их организму приходится более тщательно и активно следить за поддержанием баланса, чем животным меньшего размера, таким как мыши. Большой размер и высокая продолжительность жизни требуют одновременно и более эффективного подавления рака, и более тщательного контроля отвечающих за это систем, чтобы не дать организму свалиться с натянутого каната в течение его жизни. Таким образом, важно не просто производить больше белков, которые усиливают клеточный контроль, но и делать это в нужное время и в необходимом количестве.
Как же организмы контролируют контролеров? Одним из способов является создание генных сетей (связей между генами, позволяющих им оказывать влияние на состояние друг друга), объединяющих гены, способствующие клеточной свободе, с генами, которые усиливают контроль клеточного поведения. Отслеживая и регулируя производство генетических продуктов, эти сети помогают организму дольше поддерживать это шаткое равновесие (как мы уже видели ранее на примере того, как ген TP53 считывает сигналы).
Гены, склоняющие баланс в сторону клеточной свободы (способствующие более активной пролиферации клеток), самые древние. Они появились еще в эпоху одноклеточной жизни.
Гены же, которые склоняют баланс в сторону большего клеточного контроля, появились в геноме в результате перехода к многоклеточной жизни. Многие их этих генов, которые иногда называют генами-смотрителями или генами общего контроля, способствуют межклеточному сотрудничеству, без которого невозможно существование жизнеспособного многоклеточного организма. Существует еще одна категория генов, занимающих промежуточное положение между «одноклеточными» генами свободы и «многоклеточными» контроля. Эти гены, называемые генами-привратниками, или генами хранителями клеточного цикла, помогают поддерживать равновесие всей системы, динамически реагируя на любые изменения и посылая сигналы обеим сторонам, чтобы они корректировали уровень своей активности по мере надобности.
Гены-привратники, находящиеся на стыке между «одноклеточными» и «многоклеточными», самые молодые с эволюционной точки зрения. Они позволяют крупным и долгоживущим формам жизни вроде людей или слонов уравновешивать и согласовывать противоречивые потребности в клеточной свободе и клеточном контроле на протяжении всей своей жизни. Эти гены помогают организмам управлять непрерывно меняющимися силами, которые в противном случае свалили бы их с натянутого каната. О дьяволах и собаках
Мешать развиваться раку внутри себя организму приходится на протяжении всей жизни. Между тем это не единственная связанная с раком задача, с которой он сталкивается. С самого зарождения многоклеточной жизни организмам приходилось бороться как с потенциальным развитием рака изнутри, так и с его возможным вторжением снаружи.
МНОГИЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА О ТРАНСМИССИВНЫХ ВИДАХ РАКА ПОЯВИЛИСЬ СОВСЕМ НЕДАВНО, ГДЕ-ТО ЗА ПОСЛЕДНИЕ ДЕСЯТЬ ЛЕТ, ОДНАКО ЗАРАЗНЫЙ РАК ТАК ЖЕ СТАР, КАК И САМА МНОГОКЛЕТОЧНАЯ ЖИЗНЬ.
То, что мы теперь называем заразным, или трансмиссивным, раком, было огромной проблемой для самых первых форм многоклеточной жизни. Первые многоклеточные организмы, по сути, представляли собой собрание клеток, которые сотрудничали между собой, чтобы выживать и размножаться целой группой, а не как отдельные клетки. В начале эволюции многоклеточной жизни некоторые клетки специализировались на вторжении в эти клеточные сообщества с целью недобросовестного использования их ресурсов, вместо того чтобы самим создавать и поддерживать свои собственные клеточные структуры. Одни клетки предназначались для внедрения в зародышевую линию[12], чтобы эксплуатировать все многоклеточное сообщество в интересах собственного размножения такой процесс еще называют паразитизмом зародышевой линии. Другие клетки специализировались на проникновении в тканевые ниши стволовых клеток, чтобы использовать эту систему обновления организма для производства собственных копий такой процесс называют паразитизмом стволовых клеток. Для своей жизнеспособности первым многоклеточным организмам пришлось выработать различные способы защиты от таких незваных гостей. Одной из самых важных адаптаций для защиты от клеток-паразитов стала иммунная система.
Риск вторжения клеток-паразитов стал одним из первых примеров давления отбора в эволюции первых иммунных систем. С самого зарождения многоклеточной жизни иммунные системы организмов не переставали формироваться, становясь все сложнее. Наша иммунная система включает как врожденный иммунитет, который отвечает за быструю и более общую реакцию на угрозы со стороны различных клеток, включая так называемых естественных киллеров, и приобретенный иммунитет, отвечающий за долгосрочную реакцию на конкретные угрозы за счет соматической эволюции, о которой мы уже говорили в предыдущей главе. Кроме того, частью иммунной системы является и кожа, которая помогает защищать нас от внешних угроз.
Когда в иммунной системе возникает проблема будь то нарушение кожного барьера, захват системы репликации иммунных клеток или вывод из строя способности иммунных клеток идентифицировать угрозы это увеличивает риск успешного перехода раковых клеток из одного организма в другой.
Около 10 тысяч лет назад один предок аляскинского маламута красивой ездовой собаки с подшерстком, защищающей ее от холода, дал начало новому и крайне необычному виду псовых. Этот новый вид, скорее всего, появился попросту в результате спаривания между самцом и самкой, однако он была совершенно не похож на своих прародителей. На самом деле он вообще не был похож на собаку. Это был одноклеточный вид собак, который жил в виде паразита раковой опухоли, передающейся половым путем[13].