В системе каналов, распределяющей воду между людьми, и сосудистой системе, распределяющей кровь по организму между клетками, недобросовестное поведение может представлять серьезную проблему. Раковые клетки «открывают краны», посылая сигналы, которые увеличивают проницаемость кровеносных сосудов, чтобы получить больше ресурсов, в результате чего клеткам, расположенным «ниже по течению», их достается меньше. Кроме того, раковые клетки иногда работают сообща, чтобы посылать сигналы существующим кровеносным сосудам и строить новые подобно группе людей, которые объединяются, чтобы выкопать траншею и подключиться к построенной другими людьми системе каналов. Такое сотрудничество позволяет им более эффективно использовать запасы организма. Между тем оно зачастую недолговечно. Любые раковые клетки, которые ничего сами не делают, а просто пожинают плоды работы своих сородичей, получают преимущество перед более склонными к взаимодействию, которым приходится тратить дополнительные ресурсы на строительство новых кровеносных сосудов.
Когда раковые клетки начинают выкачивать запасы для собственных нужд, они не только лишают ресурсов нормальные клетки, но и ставят под угрозу целостность инфраструктуры доставки ресурсов что может привести к коллапсу кровеносных сосудов. Система каналов может оставаться совершенно стабильной и без воды, однако пустой кровеносный сосуд под давлением окружающих тканей может спасться. Когда раковые клетки открывают краны, посылая сигналы на получение большего количества питательных веществ из крови, в кровеносных сосудах остается меньше жидкости для поддержания артериального давления и предотвращения их коллапса. При коллапсе сосуда клетки, которые зависели от него, либо умирают, либо, если у них есть такая возможность, посылают сигналы на создание новых кровеносных сосудов, которые снова будут уязвимы для эксплуатации и разрушения. Это одна из причин, по которым система кровоснабжения опухоли зачастую настолько беспорядочная и непредсказуемая. Васкуляризированная (снабжаемая кровью через сеть сосудов) опухоль, по сути, представляет собой средоточие социальных дилемм, разыгрывающихся на каждом миллиметре каждого кровеносного сосуда, с постоянно возникающим и прекращающимся клеточным сотрудничеством, отражающим появление и разрушение кровеносных сосудов, которые раковые клетки создают и используют.
Спасение от экопокалипсиса
Поведение раковых клеток может привести к трагедии общих ресурсов. Те из них, которые быстро размножаются и быстро потребляют ресурсы, обладают краткосрочным преимуществом перед теми, которые ведут себя более сдержанно. Иногда клетки, злоупотребляющие своими локальными ресурсами, умирают либо из-за их полного истощения, либо из-за чрезмерного скопления отходов жизнедеятельности, которые они уже попросту не успевают выводить. В других случаях клетки находят выход из этого локального экологического кризиса, либо посылая сигналы на получение дополнительных ресурсов, как мы уже видели ранее, либо эволюционируя и получая способность мигрировать и колонизировать новые экологические ниши организма.
Основная идея теории расселения в экологии состоит в следующем: когда организмы эксплуатируют свою локальную среду обитания, это может привести к эволюционному давлению в пользу расселения преимущество получают индивиды, способные находить новые места обитания. Этот же принцип применим и к эволюции раковых клеток. Когда клетки эксплуатируют локальные ресурсы, это дает эволюционное преимущество способным передвигаться, а также тем, которые более охотно перемещаются в ответ на плохие экологические условия.
Вдохновившись этим экологическим принципом, мы с коллегами создали компьютерную модель, чтобы понять, как чрезмерное расходование питательных веществ раковыми клетками может влиять на эволюцию клеточной подвижности. Мы смоделировали ткань с кровеносными сосудами, по которым к ним доставлялись ресурсы. Там были клетки, быстро потребляющие ресурсы (как это делают раковые клетки), и клетки, темп потребления которых был соизмерим с количеством поступающей крови (они представляли нормальные клетки). Мы хотели сравнить, как будет происходить эволюция клеточной подвижности в этих различных условиях, и понять, создают ли клетки, быстро потребляющие ресурсы, экологические условия, которые впоследствии способствуют их повышенной мобильности и миграции. Как и ожидалось, быстрое использование питательных веществ и разрушение среды обитания злокачественными клетками способствовало эволюции клеточной подвижности. В соответствии с теорией расселения, высокий уровень потребления ресурсов раковыми клетками приводит к естественному отбору клеток, способных к миграции.
Экологическая теория расселения имеет важное значение в понимании инвазии и процессе образования метастазов. После того как произошла инвазия опухоли, а тем более после формирования метастазов, лечить рак становится гораздо сложнее. Согласно нашей модели, клетки в ходе своей эволюции могут обрести подвижность на гораздо более ранней стадии развития опухоли, чем считалось ранее задолго до появления явных признаков инвазии и метастазов. Эта модель демонстрирует, что для эволюции подвижных раковых клеток может быть попросту достаточно быстрого потребления ресурсов и разрушения локальной среды обитания. Это согласуется с некоторыми любопытными фактами о метастазах, например, что они часто образуются из раковых клеток в процессе ранней диссеминации, то есть покинувших опухоль на ранних стадиях ее развития. Это говорит о том, что клетки могут рано обретать способность к передвижению, в то время как последствия этой клеточной подвижности становятся очевидными лишь после инвазии опухоли и образования метастазов.
Эволюция расселения и формирование экологических ниш могут показаться диаметрально противоположными процессами: эволюция расселения происходит в результате разрушения среды обитания, в то время как создание экологических ниш несет созидательный характер. На самом же деле эти процессы идут рука об руку: разрушение среды обитания приводит к естественному отбору в пользу расселения, однако эффективная инвазия и колонизация новой среды обитания требуют активного формирования новых экологических ниш и сотрудничества между раковыми клетками. Чтобы преодолеть базальную мембрану, раковым клеткам необходимо совместными усилиями построить экологическую нишу на фронте инвазии опухоли без этого им не преодолеть этот физический барьер нашего организма. Как мы уже видели ранее, инвазия зачастую требует от раковых клеток сотрудничества между собой для производства матриксных металлопротеиназ, которые разрушают базальную мембрану. Кроме того, раковые клетки могут «обмануть» сосудистую систему своими скоординированными электрическими сигналами, чтобы проникнуть через эндотелий (внутренняя оболочка кровеносных сосудов). Добравшись до кровотока, они могут путешествовать по всему телу и колонизировать новые ткани и системы органов.
Революция сотрудничества
Раковые клетки могут эксплуатировать экосистему многоклеточного организма, иногда прибегая для этого к сотрудничеству и координируя свое поведение. Мы уже видели, что они способны совместными усилиями создавать экологические ниши, обеспечивающие им защиту и питание. Кроме того, они могут прибегать к взаимодействию для более эффективной инвазии и метастазирования, чтобы колонизировать новые ткани. Как развивается сотрудничество среди раковых клеток? На чем оно держится?
Специалисты по биологии рака пытаются ответить на эти вопросы, и чтобы попробовать понять механизмы сотрудничества раковых клеток, мы можем обратиться к теории кооперации. Развитие сотрудничества в любой системе происходит на основе одних и тех же фундаментальных принципов, а это значит, что мы можем применить теоретические основы и модели эволюции сотрудничества и к раку. Это будет нашей отправной точной для обсуждения разных возможных путей эволюции раковых клеток, которые могут привести к их взаимодействию.
Давайте рассмотрим несколько сценариев. В эволюционной биологии при анализе какой-то конкретной черты (в данном случае кооперации) обычно задаются вопросом, является ли она адаптацией (результатом естественного отбора), побочным продуктом (побочным эффектом адаптации) или просто эволюционным шумом (то есть появилась случайно, а не в результате естественного отбора). В случае рака каждый вариант может иметь место. Вполне вероятно, что некоторые примеры сотрудничества, наблюдаемого среди раковых клеток, могут быть просто эволюционной случайностью. В других случаях взаимосвязь может развиваться в качестве побочного эффекта других индивидуальных способностей клеток, таких как различные колонизационные адаптации. Наконец, сотрудничество может стать прямым результатом естественного отбора, и ниже я подробно разберу именно этот сценарий. Позже в этой главе я еще вернусь к вопросу о том, могут ли другие два сценария объяснить взаимодействие раковых клеток, однако пока давайте подробнее поговорим о том, какие условия могут способствовать естественному отбору в пользу сотрудничества раковых клеток. Какие механизмы могут запустить такой отбор? Генетическое родство среди раковых клонов? Взаимный альтруизм и повторяющиеся взаимосвязи между раковыми клетками? А что насчет эволюционной взаимозависимости и многоуровневого отбора внутри организма?
Давайте попробуем разобраться, могут ли повторяющиеся взаимодействия между раковыми клетками способствовать развитию сотрудничества между ними. Как мы уже видели в третьей главе, паттерны поведения, в результате которых индивиды приносят пользу друг другу, являются наиболее распространенным объяснением эволюции сотрудничества между неродственными особями. Благодаря им индивид, который помогает другим, в конечном счете пожинает плоды своего сотрудничества, что делает такую стратегию более жизнеспособной, чем стратегию недобросовестного поведения. Могут ли различные клоны раковых клеток использовать стратегию взаимного альтруизма для получения выгоды от связи друг с другом?
Взаимодействия раковых клеток действительно очень похожи на взаимность (то есть эволюционное преимущество, достигнутое за счет кооперации или альтруизма) или как минимум мутуализм (взаимовыгодные отношения, где партнеры полностью полагаются друг на друга). Так, иногда клетки одного типа, вырабатывающие факторы роста, приносят пользу клеткам другого типа, которые вырабатывают факторы, помогающие защищаться от иммунной системы. Сотрудничая, они могут извлечь выгоду, разделив между собой производство всех этих факторов. Остается открытым вопрос, следует ли это считать побочным продуктом мутуализма или примером «клеточной взаимности». Обычно мы рассматриваем взаимность как условную стратегию. В случае с раком мало что известно о том, как именно раковые клетки могут реагировать друг на друга. Конечно, вполне вероятно, что в ходе эволюции у них может выработаться условное сотрудничество, например производство общественных благ только при условии, что также поступают и соседние клетки.