Стресс и коронароспазм. С помощью коронарографии было доказано, что сильный адренергический компонент стресс-реакции может приводить к спазму гладкой мускулатуры анатомически интактных коронарных артерий, и этот достаточно стойкий спазм становится причиной вторичного ишемического поражения миокарда. На первый взгляд, превращение адаптивного эффекта увеличения коронарного кровотока в повреждающий представляется маловероятным, так как показано, что в сердце β-адренергический эффект катехоламинов может
стимулировать коронародилятацию и «рабочую гиперемию» миокарда [178]. Однако при большой длительности стресса, особенно при эмоциональном стрессе, высокие концентрации в крови адреналина, вазопрессина и гистамина могут приводить к десентизации β-адренергических рецепторов и реализации эффектов катехоламинов через констрикторные α-рецепторы. В экспериментах такой спазм коронарных сосудов был показан при действии вазопрессина [161] и норадреналина [178]. Коронароспазм под влиянием сильного стресса зафиксирован у практически здоровых людей [359]. Отмечено, что при внутривенном введении катехоламины проявляют фазовый характер действия: вначале в ответ на норадреналин коронарный кровоток увеличивался, затем возвращался к исходному уровню, после чего сопротивление коронарного русла возрастало вдвое, кровоток снижался и 48 ч спустя развивалось ишемическое повреждение сердца. На фоне блокатора α-адренорецепторов фентоламина коронароспазм и ишемизация миокарда не возникали [316].
Считается, что важную роль в регуляции коронарного кровотока играет оксид азота (NO) мощный вазодилятатор. Известно, что умеренный стресс увеличивает продукцию NO, и это, очевидно, обусловливает развитие «рабочей гиперемии». При длительном и интенсивном раздражении генерация NO снижается, и этот факт, очевидно, может быть одной из решающих причин возникновения стрессорного коронароспазма [90]. Поэтому при стенокардии помогают нитроглицерин и другие NO-доноры.
Стресс и коронаротромбоз. Стрессиндуцированный выброс катехоламинов в кровь потенцирует свертывание крови и тромбоз коронарных сосудов [231]. Следствием возникающей при этом агрегации тромбоцитов является выделение из них мощных вазоактивных веществ, особенно тромбоксана А2 [209], серотонина и гистамина, которые заведомо усиливают спазм и в сочетании с тромбозом делают его более опасным в плане развития ишемии и инфаркта миокарда. Холтер-мониторирование ЭКГ у 126 больных, страдающих коронарной болезнью,
показало, что эмоциональный («ментальный») стресс вызывал у них резкие ишемические изменения электрокардиограммы [276]. При этом важную роль в роковом усугублении коронарной болезни играет стрессиндуцированный тромбоз [181, 252]. Показано, что у военных летчиков один ответственный полет на истребителе вызывает повышение активности тромбина в 2 раза [181]. В связи с этим необходимо отметить, что гормоны коры надпочечников, участвующие наряду с катехоламинами в формировании стресс-реакции, также влияют на реологические свойства крови сокращают время свертывания, уменьшают фибринолитическую активность [98], что может резко ухудшать микроциркуляцию в миокарде и интенсифицировать тромбообразование во всех отделах коронарной системы.
Стресс и ишемия миокарда. Ишемия миокарда, сопровождающаяся выключением дыхательной цепи митохондрий, закономерно вызывает боль и усиливает стресс-реакцию, увеличивая через стимуляцию адренергической системы продукцию катехоламинов в организме [132]. Эти сдвиги, если они не устраняются эндогенными механизмами поддержания гомеостаза или своевременной терапией, приводят к ингибированию цикла трикарбоновых кислот и дефициту АТФ, что, в свою очередь, вызывает активацию и последующее торможение гликолиза, нарушение окисления жирных кислот и их накопление в сердечной мышце [98]. Одновременно происходят ингибирование медленного канала электрогенного вхождения Са2+ в кардиомиоциты и мгновенная обратимая депрессия сократительной активности сердца, что играет важную роль, с одной стороны, в нарушении его насосной функции, а с другой в ограничении энергетических потребностей ишемизированного миокарда и предупреждении его необратимого повреждения [138].
Вслед за кратковременным торможением медленного Са2+-канала развивается обратимая блокада АТФ-зависимых катионных насосов и, как следствие, избыток Са2+ в саркоплазме, что в свою очередь может привести к развитию уже малообратимых изменений в липидном бислое мембран миокардиальной клетки так называемой «липидной триаде» повреждения мембран, которая потенцируется главным образом избытком катехоламинов и слагается из активации липаз и фосфолипаз, детергентного действия повышенного содержания жирных кислот и лизофосфолипидов на мембраны и из активации перекисного окисления липидов. Развитие липидной триады приводит к лабилизации лизосом, повреждению сарколеммы и миофибрилл, саркоплазматического ретикулума и митохондрий, а также к увеличению проницаемости этих мембранных структур для Са2+ [102].
Обратимость или, напротив, необратимость этих повреждений определяется степенью их выраженности. При длительной ишемии повреждения мембранных структур прогрессируют и предопределяют развитие финального процесса некробиоза. Избыток Са2+, возникший в результате повреждения сарколеммы, приводит к контрактуре миофибрилл и разрушению их миофибриллярными протеазами, вызывает дополнительную активацию липидной триады и стимулирует таким образом разрушение мембран саркоплазматического ретикулума и митохондрий [100]. В итоге необратимо поврежденными оказываются все основные органеллы кардиомиоцита, что приводит к гибели этих клеток и прекращению сократительной функции ишемизированного участка сердечной мышцы [245].
Таким образом, стресс-реакция является чрезвычайно важным фактором возникновения, течения и исхода ИБС.
Артериальная гипертензия. Важная роль длительного «эмоционального перенапряжения» в этиологии и патогенезе артериальной гипертензии сейчас никем не оспаривается, поскольку давно замечено, что причины и усугубление ее течения в значительной степени связаны с воздействием стрессогенных жизненных ситуаций [12]. Умеренные, но социально значимые стрессоры способны инициировать постоянные «всплески» подъема артериального давления (АД), что может вызывать структурные изменения (утолщение) сосудистой стенки и приводить далее к стойкой гипертонии [219]. Развитие хронической гипертензии наблюдали у исходно нормотензивных крыс при психосоциальном стрессе [236].
Cтрессорная гипертензия. Значение эмоционального стресса и лимитирующая роль катехоламинов и кортикостероидов в генезе артериальной гипертензии четко продемонстрированы в опытах на адреналэктомированных кроликах с электростимуляцией вентромедиальных ядер гипоталамуса и введением стрессорных гормонов [4]. Проведенные эксперименты показали следующее: двусторонняя адреналэктомия приводит к падению среднего артериального давления, а компенсаторное введение гормонов адреналэктомированным животным восстанавливает его исходный уровень. Многочасовая стимуляция отрицательных эмоциогенных центров у адреналэктомированных кроликов обеспечивает первую транзиторную фазу гипертензии (повышение АД на 4050 мм рт. ст.). Раздельное подкожное введение гидрокортизона или адреналина таким животным увеличивает начальное повышение АД в ответ на стимуляцию вентромедиальных ядер гипоталамуса; затем оно снижалось до исходного уровня. Только после комбинированного применения обоих гормонов электрораздражение отрицательных эмоциогенных центров вызывало вторичное устойчивое повышение АД. Следовательно, для формирования устойчивой артериальной гипертензии эмоционального происхождения необходимо совместное включение в патогенетический процесс гормонов коркового и мозгового слоев надпочечников. Мишенью аддитивного действия стрессорных гормонов, очевидно, является ретикулярная формация среднего мозга, поскольку раздельные и совместные микроинъекции адреналина и гидрокортизона в эту область перед электростимуляцией вентромедиальных ядер гипоталамуса у адреналэктомированных кроликов вызывали такие же гипертензивные эффекты, как и при подкожном введении [153]. Показано, что при двусторонней коагуляции ретикулярной формации на уровне моста мозга (разрушались вентральные и дорсальные части передних сетчатых ядер моста) раздражение вентромедиального ядра гипоталамуса адреналэктомированных животных после введения им гидрокортизона и адреналина уже не приводило к артериальной гипертензии 4]. Отсюда следует, что активация гормоносинтеза в корковой и хромаффинной ткани адреналовых желез при эмоциональном стрессе обеспечивает вторую фазу развития гипертензии и это происходит за счет вторичного тонизирующего действия кортикостероидов и катехоламинов на ретикулярную формацию. Вследствие этого усиливаются тонические влияния на сосудосуживающие центры продолговатого мозга, что обусловливает стойкое преобладание прессорных влияний на периферические артериальные сосуды и развитие устойчивой артериальной гипертензии. Создается своеобразный порочный круг, когда первично возникающее под влиянием острого эмоционального стресса возбуждение лимбико-ретикулярных структур мозга вторично устойчиво поддерживается обратным («восходящим») действием на них гормонов надпочечников. Это в свою очередь порождает непрерывные тонические нисходящие влияния на сосуды, в результате чего формируется устойчивая артериальная гипертензия [153].
Клеточный ресетинг. Важную роль в реализации стрессорного повышения АД играют нарушения внутриклеточного гомеостаза Са2+. Согласно мембранной концепции Ю. Постнова, основой патогенеза первичной гипертензии является нарушение ионтранспортной функции клеточных мембран, проявляющееся снижением их способности поддерживать в цитоплазме клеток нормальные величины градиента концентрации важнейших ионов (Na+, K+, Ca2+, Mg2+) по отношению к внеклеточной среде [129]. Ключевым следствием мембранного дефекта, проявляющегося изменением функционирования некоторых ионтранспортных систем плазматической мембраны и аккумулирующей способности кальциевых депо (эндоплазматического ретикулума, митохондрий), является смещение пределов регуляции стационарной концентрации свободного кальция цитоплазмы в сторону более высоких, чем в норме, значений с последующим развитием клеточного ресетинга функциональной адаптации клетки к кальциевой перегрузке.