Также у пациентов с постинсультной депрессией отмечено уменьшение объема серого вещества в правой гиппокамповой извилине. Гиппокампова извилина участвует в процессах формирования кратковременной памяти и эмоционального контроля. Увеличение связности между ней и правой передней поясной корой может способствовать ускорению передачи негативных эмоций. Чрезмерная активация гиппокамповой извилины усиливает негативные аспекты эмоциональной памяти, тем самым делая пациентов более тревожными и пессимистичными.
История неврологии и психиатрии начиналась с изучения людей, переживших повреждения мозга, после которых появлялась определённая симптоматика. Установление связи между повреждением и симптомом позволяло объяснить на базовом уровне причину болезни. Изучение постинсультной депрессии пример такого подхода.
Конечно, биологическое объяснение депрессии не сводится исключительно к моноаминам и определённым зонам мозга. Наблюдения за гормонами и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью (система, регулирующая ответ организма на стресс) подвели к изучению нейроэндокринного аспекта депрессии.
С 1980-х гг. повышенный уровень кортизола гормона стресса считается принципиально важным биологическим коррелятом депрессии наряду с дисбалансом моноаминов. Постоянно повышенный уровень кортизола очень токсичен для мозга и приводит к усугублению течения депрессии. К сожалению, препараты, снижающие уровень кортизола, не показали эффективности в клинических испытаниях. Возможно, это связано с тем, что повышенная активность стрессорных систем не характерна для многих подтипов депрессии, таких как климактерическая, атипичная или сезонная. В то время как в клинические испытания новых препаратов для лечения депрессии, в том числе препаратов, снижающих уровень кортизола, часто без разбора включают всех пациентов с данным диагнозом. Депрессия, как и многие другие психические расстройства, очень разнородна, и, возможно, препараты, снижающие кортизол, отлично помогли бы 2030 % пациентов, чья депрессия связана в большей степени с кортизолом и стрессорной системой организма. Для остальных пациентов нужно искать препараты с другим механизмом действия.
Получается, что современная фарминдустрия ищет некий «компромиссный» препарат, помогающий большинству пациентов с депрессией. Однако без разбивки пациентов с депрессией на биологические подгруппы большинство препаратов не проходят клинических испытаний с плацебо-контролем, и вся психофармакологическая индустрия оказывается в творческом кризисе.
К 2000-м гг. представление о нейроэндокринных аспектах депрессии расширилось. Ведущая роль в развитии подавленного настроения перешла от кортизола к кортикотропин-рилизинг гормону «дирижёру стресса». Выяснилось, что именно он запускает весь каскад реакций в ответ на стрессоры и, при длительном повышении его уровня, подавляет действие моноаминов. Повышение кортизола лишь следствие работы всей этой системы. Однако как и в случае с кортизолом, препараты, блокирующие рецепторы к кортикотропин-рилизинг гормону, продемонстрировали эффект только у небольшой части пациентов.
Другой интересный гормон окситоцин задействован во многих процессах в организме человека, но чаще всего его связывают с чувством привязанности, родами и кормлением грудью. Женщины с низким уровнем окситоцина во время беременности демонстрируют более слабую эмоциональную связь со своими детьми и более высокий риск послеродовой депрессии.
Возможно, для депрессии важен ещё один гормон эстроген, который считается мощным регулятором таких нейронных процессов, как настроение и познавательная деятельность. Среди многих факторов, влияющих на развитие депрессии, найдётся место пониженной чувствительности рецепторов гипоталамуса к эстрогену. Этой особенностью объясняется подавленное настроение у молодых мам.
По разным данным, депрессия затрагивает 1015 % матерей как во время беременности, так и в послеродовой период. С наибольшей вероятностью этот вид депрессии связан с гормональными перестройками. Исследователи надеялись, что изучение послеродовой депрессии приведет к обнаружению новой терапевтической мишени. Однако громких открытий в этой области так и не произошло. Родовые и послеродовые депрессии лечат антидепрессантами[33], а сами роды считают лишь провоцирующим фактором.
У детей, чьи матери страдали родовой или послеродовой депрессией, повышается риск различных поведенческих расстройств и расстройств настроения. Однако передача психопатологии из поколения в поколение зависит в большей степени от генетики, чем от пренатального стресса. Материнская депрессия при беременности связана с низким весом ребёнка при рождении, а низкий вес, в свою очередь, ассоциирован с риском развития депрессии. Среди всех детей с низким весом при рождении наиболее высокому риску подвержены те, у кого в семье родственники болеют депрессией. Определены генетические варианты, которые опосредуют связь между весом при рождении и социоэмоциональным развитием детей, в их числе классические «психиатрические гены», такие как ген переносчика серотонина и ген дофаминергического рецептора D4. В будущем, когда родители, как в фильме «Гаттака», смогут задавать генетические параметры своих детей, лучше выбрать правильные варианты этих генов, чтобы обезопасить ребёнка от предрасположенности к саморазрушению.
В современных работах также было показано наличие связи между материнской депрессией при беременности и повышенной функциональной связью амигдалы эмоционального центра мозга с левой височной корой и островковой долей, а также поясной извилиной и префронтальной корой у младенца в возрасте 6 месяцев. Это картина, аналогичная той, которая наблюдается у подростков и взрослых с клинической депрессией.
Еще одна теория депрессии воспалительная, а точнее, нейровоспалительная. Иммунная система активно участвует в работе мозга. Микроглия, которая является хранилищем иммунных клеток в нервной системе, способствует процессу нейровоспаления, высвобождая различные воспалительные вещества и активные формы кислорода. При депрессии обнаруживают высокий уровень воспалительных биомаркеров, в особенности интерлейкина-6[34]. Чаще всего он наблюдается у пациентов, устойчивых к классическим антидепрессантам и подвергшимся жестокому обращению в детстве. Проблемное детство, что ни удивительно, имеет биологические последствия жестокость к детям меняет их мозг, что в будущем отражается на их ментальном здоровье.
Ряд исследований показал, что у взрослых людей, переживших детскую травму, повышен уровень многих других иммунных биомаркеров, таких как С-реактивный белок, фактор некроза опухоли и различных интерлейкинов. Есть также свидетельства того, что частые инфекционные заболевания в детстве могут быть связаны с повышенным риском развития депрессии в зрелом возрасте.
Однако каким бы сильным ни было стрессовое воздействие на человека в любом возрасте, генетическая предрасположенность к депрессии имеет решающее значение. Проведенные в 1980-х гг. широкомасштабные эпидемиологические исследования показали, что у лиц с семейной отягощенностью вероятность развития депрессивных состояний увеличена более чем в два раза.
В частности, в исследовании 62 семей, которое длилось с 1982 по 2015 г., было обнаружено, что у детей родителей с депрессией в два раза повышался не только риск возникновения расстройств настроения и суицидальных идей, но и риск зависимости от психоактивных веществ. Наиболее высокому риску развития депрессии подвержены потомки двух поколений, страдавших от депрессии.
«Внесемейные» формы депрессии (т. е. депрессия наблюдалась только у родителей, а дедушки/бабушки были здоровы) имели более низкую распространенность, а также более поздний возраст развития. Также было выявлено, что для пациентов с семейной отягощенностью в отношении депрессии характерны более тяжелое течение заболевания и более высокая частота рецидивов.
Первые результаты исследований депрессии классическими методами генетики позволили предположить, что такая семейная агрегация депрессии имеет генетический характер.
Результаты крупных анализов семейных и близнецовых исследований 2000-х гг. показали, что наследуемость депрессии находится в диапазоне от 31 % до 42 %. Это почти в два раза меньше наследуемости шизофрении и биполярного расстройства.
Вместе с тем эпидемиологические исследования показывают более высокий уровень распространенности депрессии среди женщин, что указывает на связь генетических факторов депрессии с полом. Наследуемость депрессии значительно выше у женщин, чем у мужчин. Вероятно, при сравнимом уровне генетического влияния, фактор пола выступает сильным «триггером» генетического риска.
С позиции современной генетики, депрессия это заболевание крайне сложной полигенной природы. С депрессией ассоциировано большое количество генов, но из-за сравнительно небольших объемов выборок проведенные к настоящему моменту исследования не позволяют составить полное представление о задействованных генетических факторах.
Современный анализ данных, полученных из трех самых больших полногеномных исследований депрессии (246 363 пациента с депрессией и 561 190 контрольных испытуемых), выявил 269 генов, предположительно ассоциированных с депрессией. Наиболее значимым геном оказался ген SORCS3, связанный с работой синапсов в головном мозге. Примечательно, что данный ген также ассоциирован с болезнью Альцгеймера.
Дополнительный анализ показал, что гены, в которых были обнаружены значимые полиморфизмы, работали особенно активно в нейронах лобной и передней поясной коры. Также были выявлены общие генетические варианты между депрессией и другими психическими и соматическими заболеваниями. Подтвердились данные о генетических корреляциях между депрессией и шизофренией, биполярным расстройством, а также ишемической болезнью сердца, повышенным уровнем жиров (триглицеридов), увеличением жировой ткани, соотношением объемов талии и бедер.
Были обнаружены и другие интересные генетические корреляции. Оказалось, что депрессия, ассоциируется с ранней менопаузой. Это свидетельствует об общности генетической архитектуры депрессии и особенностей регуляции женских репродуктивных механизмов, приводящих к ранней менопаузе и смещению во времени других этапов развития половой системы. Кроме того, обнаружились генетические корреляции между депрессией и болезнью Крона воспалительным заболеванием кишечника.