При сахарном диабете зарегистрировано снижение уровня нейротрофических факторов, в том числе факторов роста нервов. Снижение образования ФРН происходит главным образом вследствие сосудистых и метаболических нарушений, характерных для СД. Это приводит к дефициту аксонального транспорта с последующей аксонопатией и денервацией тканей. Если роль ФРН в функции соматической нервной системы не вызывает сомнений, то его влияние на автономную нервную систему на данный момент остается до конца не ясным. Дополнительную роль в формировании диабетической невропатии играют нейротропные эффекты инсулина. Имеются доказательства, что инсулин оказывает как непосредственное действие на фактор роста нерва, так и опосредованное через инсулиноподобные ФРН.
Было установлено некоторое структурное сходство инсулина и ФРН и, как следствие, возможность перекрестной реакции антител к инсулину с антителами к ФРН. Не исключается возможность вторичного образования аутоантител в результате действия других механизмов, ведущих к повреждению нейронов. Получены данные о наличии антител к структурам нервных тканей: симпатическим ганглиям, блуждающему нерву, декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GAD) у больных СД 1-го типа с периферической и автономной невропатией.
В последние годы большой интерес представляют генетические предпосылки формирования диабетической невропатии (ДН).
Схема 2.4. Механизмы, отвечающие за увеличение продукции свободных радикалов и развитие окислительного стресса, ведущие к нарушению микроциркуляции и функции нервов при диабете (по: Van Dam P. S., Bravenboer B., 1997)
В исследованиях, проведенных J. Le Beau (1994), показано, что в патогенезе заболевания принимают участие гены, контролирующие синтез ламинина гликопротеина, состоящего из одной большой цепи А и двух небольших цепей: В1 и В2. Ламинин является составной частью базальной мембраны капилляров и принимает участие в процессах регенерации и роста нейронов. По мнению ряда авторов, при СД отсутствует нормальная экспрессия гена В2 ламинина, что может иметь определенное значение в патогенезе диабетической невропатии.
Повышение концентрации глюкозы приводит к активации в клетках сосудистого эндотелия экспрессии ряда генов, включая гены альдозоредуктазы. Основываясь на данных современных зарубежных исследований, можно предположить, что факторами риска ДН являются аллель 23 и генотип 23/24; напротив, аллель 25 и генотип 24/25 предохраняют от раннего развития данного осложнения сахарного диабета.
Второй генетической детерминантой, дефект которой в генезе неврологических и сосудистых поражений трудно переоценить, является метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР). Нарушение активности этого фермента приводит к повышению концентрации гомоцистеина в сыворотке крови. Регуляция уровня гомоцистеина в крови зависит от многих ферментативных систем (прежде всего, цистатионин-β-синтетазы, МТГФР и метионинсинтетазы), а также от уровня кофакторов (витамина В12 и В6) и фолиевой кислоты. За последние 2 года, благодаря клонированию гена МТГФР стали понятны молекулярные механизмы, лежащие в основе этого патологического процесса. Высокая частота встречаемости данной мутации в российской популяции и возможность эффективной профилактики с помощью высоких доз фолиевой кислоты диктуют необходимость проведения широких генетических исследований в группе больных сахарным диабетом для профилактики неврологических и сосудистых осложнений.
Гистологическими признаками диабетической полиневропатии являются уменьшение числа аксонов в стволах периферических нервов, повреждение как миелинизированных, так и немиелинизированных волокон, причем дистальный дефект выраженнее проксимального. Выявляется снижение количества нейронов в спинномозговых ганглиях и передних рогах серого вещества спинного мозга. Наблюдаются очаги сегментарной демиелинизации и ремиелинизации, первичные или вторичные, обусловленные аксональной дегенерацией. Зафиксированы изменения сосудов и соединительнотканных образований нервных стволов: пролиферация и гипертрофия эндотелиальных клеток, истончение и удвоение базальной мембраны капилляров, увеличение числа запустевающих капилляров, уменьшение плотности эндоневрального капиллярного русла и наличие большого количества агрегатов форменных элементов крови, увеличение интерфасцикулярных пространств и отложений коллагена. Дегенеративные изменения обнаружены также в клетках симпатических ганглиев; демиелинизация, дегенерация и уменьшение числа аксонов отмечены в волокнах вегетативных нервов.
Патоморфологически диабетические невропатии делят на две группы (Sima A. A. [et al.], 1996):
1) с преимущественным поражением толстых волокон;
2) с преимущественным поражением тонких волокон.
При поражении толстых волокон преобладают сегментарная демиелинизация и ремиелинизация. Не исключено, что эти изменения вторичны по отношению к диффузному поражению аксонов, которое, возможно, представляет собой первичное поражение. Хотя авторы ряда работ пытаются отрицать существование аксонального поражения при диабетической полиневропатии.
При ДПН с преимущественным поражением тонких волокон более очевидно, что первичное поражение приходится на аксоны, а демиелинизация вторична. Чаще всего встречается сочетание двух типов поражения с преобладанием одного из них. Одновременная потеря миелиновых и безмиелиновых волокон может быть связана с независимым и параллельным течением процессов аксонального поражения и дегенерации леммоцитов.
При моделировании сахарного диабета на крысах выявлено, что в первую очередь страдают дистальные части нервов. В случаях, когда патологический процесс затрагивает вегетативные волокна, гистологическая картина включает в себя аксональную дегенерацию немиелинизированных и тонких миелинизированных волокон. При флюоресцентной ангиографии с фотографированием у больных с ДН обнаруживаются функциональные и гемодинамические микрососудистые нарушения. Это выражается в уменьшении просвета эпиневральных артериол, расширении вен и наличии выраженных артериовенозных анастомозов. Медленное появление флюоресцина в нерве указывает на плохой кровоток.
2.2.2. Патогенез алкогольной полиневропатии
Следы этанола (EtOH, этиловый спирт) можно обнаружить во фруктах. Экзогенный этанол постоянно поступает в организм человека в небольших количествах с молочными продуктами, продуктами дрожжевого брожения (квас, хлеб), соками, а также с алкогольными напитками.
В алкогольных напитках этанол присутствует в существенно более высоких концентрациях. Содержание этанола принято указывать в объемных процентах. Нормы потребления этанола и концентрацию в крови целесообразно давать в граммах (плотность этанола 0,79 кг/л). Например, в одной бутылке пива (0,5 л, 4 % EtOH) содержится 20 мл = 16 г этанола, в одной бутылке вина (0,7 л, 12 % EtOH) 84 мл = 66 г этанола.
После поступления в организм этанол быстро всасывается за счет диффузии; максимальная концентрация в крови достигается спустя 60 90 мин. Кроме того, скорость всасывания зависит от самых разных факторов. Так, пустой желудок, высокая температура напитка (например, грог), наличие сахара и углекислоты (например, шампанское) стимулируют всасывание этанола. Напротив, всасывание этанола замедлено при обильном приеме пищи. В организме этанол очень быстро распределяется, поступая преимущественно в мышцы и мозг, в существенно меньших количествах в жировую и костную ткань, составляющие примерно 70 % общей массы тела.
В формировании алкогольной зависимости решающую роль играют следующие факторы:
1) социальные: культурный и материальный уровень жизни, стрессы, информационные перегрузки, урбанизация.
2) биологические: наследственная предрасположенность. До 30 % детей, чьи родители злоупотребляли алкоголем, могут стать алкоголиками.
3) психологические: психоэмоциональные особенности личности, способность к социальной адаптации и противостоянию стрессам.
Реакция организма на алкоголь различна. Существуют границы умеренного употребления алкоголя так называемый коридор относительной безопасности.
В Европе принята стандартная единица экзогенного алкоголя 1 U, равная 15 мл, или 12,8 г, абсолютного (96 %) этанола. Чтобы предотвратить развитие алкогольной зависимости, человек не должен употреблять больше 5 U в день чаще 4 дней в неделю. Общее количество алкоголя, принятого в течение 1 недели, для мужчин не должно превышать 15 U, для женщин 10 U (табл. 2.1).
Токсикологи и наркологи определяют степень риска развития алкоголизма в зависимости от количества еженедельного употребления алкоголя (табл. 2.2).
Вместе с тем действие больших количеств этанола напоминает действие наркотика, что можно объяснить прямым воздействием этанола на мембраны нейронов (схема 2.5).
Несмотря на частую встречаемость полиневропатии вследствие хронического алкоголизма, патогенез и клиническая картина данной патологии еще не до конца изучены. Патоморфологические изменения заключаются в валлеровском перерождении нервов с дегенерацией дистальных отделов аксона и вторичной демиелинизацией.
Токсикологи и наркологи определяют степень риска развития алкоголизма в зависимости от количества еженедельного употребления алкоголя (табл. 2.2).
Вместе с тем действие больших количеств этанола напоминает действие наркотика, что можно объяснить прямым воздействием этанола на мембраны нейронов (схема 2.5).
Несмотря на частую встречаемость полиневропатии вследствие хронического алкоголизма, патогенез и клиническая картина данной патологии еще не до конца изучены. Патоморфологические изменения заключаются в валлеровском перерождении нервов с дегенерацией дистальных отделов аксона и вторичной демиелинизацией.
Таблица 2.1
Содержание алкоголя в различных напитках
Таблица 2.2
Степень риска развития алкоголизма у взрослых людей (количество еженедельно употребляемого алкоголя)
Ранее считалось, что развитие алкогольной полиневропатии (АПН) вызывает прежде всего алиментарный дефицит витамина В1 (тиамина), обусловленный однообразным, несбалансированным, преимущественно углеводным питанием. Недостаточное по объему и однообразное, главным образом углеводное, питание приводит прежде всего к дефициту тиамина, а также других витаминов группы В, включая фолиевую кислоту. Кроме того, для утилизации алкоголя требуется большое количество витамина В1, что увеличивает последствия недостаточного поступления тиамина в организм с пищей. Указанные расстройства приводят к метаболическим сдвигам с разрушением миелина и дегенерацией аксонов. Другая точка зрения объясняет развитие АПН прямым токсическим влиянием алкоголя и продуктов его метаболизма на нервную ткань (схема 2.6).