Увеличение эндотелийрелаксирующей активности при беременности и у спонтанно гипертензивных крыс играет большую роль в регуляции сосудистого тонуса и АД. При беременности отмечается увеличение активности эндотелийрелаксирующего фактора (NO) при гипертензии. Беременность у грызунов и у человека связана со снижением системной сосудистой резистентности. Ahokas et al. (1991) показали, что эндотелийзависимый вазодилататорный эффект на ацетилхолин был усилен у беременных по сравнению с небеременными. Дисфункция эндотелия и снижение образования NO при беременности может играть важную роль в патогенезе преэклампсии. Кроме того, уровни образования в плазме крови и экскреции с мочой цГМФ повышаются у беременных крыс, и это происходит постоянно, что указывает на то, что эндогенный NO является сильным вазодилататором и иммунным модулятором [Conrad et al., 1993]. Таким образом, результаты исследований Ahokas et al. (1991) указывают на выдающуюся роль эндотелийрелаксирующего фактора NO в регуляции сосудистого тонуса и АД, превышающую по своей значимости роль простагландинов [Murad et al., 1978].
Fickling et al. (1993) также изучили концентрацию в плазме крови эндогенного ингибитора синтеза оксида азота при нормальной беременности и при преэклампсии и установили, что при преэклампсии имеет место дисфункция эндотелия, при этом NO является важным фактором [Sarul et al., 1990]. Также отмечено угнетение эндогенного ингибитора NO при нормальной беременности.
Активность NO-синтетазы из эндотелия и нейронов повышается в различных тканях матери. Беременность повышает активность NO-синтетазы в ранние сроки беременности в сердце и почках, скелетных мышцах у морских свинок. При беременности активность NO-синтетазы в указанных тканях повышается в 2 4 раза и связана с повышением в ранние сроки беременности цГМФ-вторичного мессенджера NO. Повышение активности NO-синтетазы играет важную биологическую роль при адаптации гладкой мускулатуры матки в процессе беременности [Weiner et al., 1994]. Как известно, беременность изменяет активность многих органов и систем, в частности желудочно-кишечного тракта и сосудов. Сосудистая резистентность и чувствительность к эндогенным констрикторам в этих системах уменьшается, а сердечный выброс увеличивается. NO стимулирует релаксирующий эффект гладкой мускулатуры и повышает уровни цГМФ [Moncada et al., 1991] (рис. 6). Авторы [Weiner et al., 1989, 1991] выдвинули гипотезу, что индукция NO-синтетазы эстрадиолом это тот механизм, за счет которого изменяются сосудистая и гастроинтестинальная функции во время беременности. Повышение образования NO в эндотелии может снижать сосудистый тонус и контрактильность гладких мышц, которые проявляются очень рано при беременности. Это может быть обеспечено за счет даун-регуляции α-адренорецепторов, изменений ренин-ангиотензинальдостероновой системы и повышенным выведением простагландинов, обладающих вазодилатирующим действием. Эстрогены регулируют кровоток в матке и других органах. Эстрадиол резко повышает маточный кровоток, снижение маточной резистентности и повышение дилатации маточных артерий происходит за счет ацетилхолина [Bell, 1973]. Повышение кровотока эстрадиолом блокируется у овец введением ингибитора NO-синтетазы [Van Buren et al., 1992].
Рис. 6. Схема оценки активности NO-синтетазы и образование ЭРФ по степени увеличения активности NO-зависимой гуанилатциклазы
Повышение кровотока в матке и ацетилхолинвызванного высвобождения из маточной артерии эстрадиола требуют синтеза белка [Bell, Coffey, 1982], показывая, что эстрогены изменяют формацию белка, включающегося в синтез NO. Weiner et al. (1994) показали, что эстрадиол повышает активность NO-синтетазы. Эстрадиол и доношенный срок беременности обеспечивают высвобождение обеих изоформ эндотелиальной и нейрональной NO-синтетазы, а тамоксифен, являясь антагонистом эстрогеновых рецепторов в ЦНС, уменьшает активность NO-синтетазы до уровня вне беременности в мозжечке беременных животных. В то же время прогестерон не изменял активность NO-синтетазы в периферических тканях. Кроме того, базальное выделение NO из аорты кролика больше выражено у особей женского пола [Hayashi et al., 1992]; это различие теряется после кастрации.
Рис. 6. Схема оценки активности NO-синтетазы и образование ЭРФ по степени увеличения активности NO-зависимой гуанилатциклазы
Повышение кровотока в матке и ацетилхолинвызванного высвобождения из маточной артерии эстрадиола требуют синтеза белка [Bell, Coffey, 1982], показывая, что эстрогены изменяют формацию белка, включающегося в синтез NO. Weiner et al. (1994) показали, что эстрадиол повышает активность NO-синтетазы. Эстрадиол и доношенный срок беременности обеспечивают высвобождение обеих изоформ эндотелиальной и нейрональной NO-синтетазы, а тамоксифен, являясь антагонистом эстрогеновых рецепторов в ЦНС, уменьшает активность NO-синтетазы до уровня вне беременности в мозжечке беременных животных. В то же время прогестерон не изменял активность NO-синтетазы в периферических тканях. Кроме того, базальное выделение NO из аорты кролика больше выражено у особей женского пола [Hayashi et al., 1992]; это различие теряется после кастрации.
В отечественной литературе О. В. Зозуля и соавт. (1997) детально рассмотрели роль оксида азота в развитии осложнений беременности, а также в их профилактике у женщин с гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом. В нескольких экспериментальных исследованиях показано, что в развитии АГ у крыс во время беременности играет роль снижение продукции эндотелиального релактирующего фактора (ЭРФ) оксида азота NO мощного вазодилататора и антиагреганта [Conrad, Vernier, 1989; Conrad et al., 1993; Molner, Heertelendy, 1992].
У женщин с ГБ беременность нередко протекает с осложнениями: преждевременными родами, ВЗРП, преэклампсией и эклампсией и др. В патогенезе этих осложнений активно обсуждается роль сосудистого, и в первую очередь эндотелиального, повреждения [Panza et al., 1993]. При введении L-аргинина (предшественника NO) происходило обратное развитие гипертонии [Myatt et al., 1992]. О. В. Зозуля и соавт. (1997), не найдя клинических работ по изучению роли ЭРФ в патогенезе осложнений беременности при ГБ в доступной литературе, пытались решить в ходе исследования следующие задачи:
оценить значение ЭРФ в развитии осложнений беременности у женщин с ГБ;
определить влияние лечения экзогенным донатором NO трансдермальным нитроглицерином на частоту осложнений беременности у больных ГБ, а также на уровень активности ЭРФ.
Как известно, оксид азота мощный регулятор гемостаза и эндогенный вазодилататор. Его гипотензивные и антиагрегационные свойства связаны с прямой стимуляцией растворимой ГЦ по гемозависимому механизму и накоплением цГМФ [Ignarro, 1993].
Анализ степени активации ГЦ тромбоцитов в присутствии L-аргинина показал, что активность синтеза NO у беременных с ГБ снижена в сравнении со здоровыми беременными женщинами. В то же время наиболее высокие значения активации ГЦ получены у беременных с гестозом. Активация ГЦ у них была в 2,5 раза выше, чем у беременных с ГБ. О. В. Зозуля и соавт. (1997) установили, что по мере уменьшения продукции NO увеличивается частота обострений ГБ во время беременности, нарастает диастолическое АД и повышается уровень мочевой кислоты и креатинина сыворотки больных ГБ, повышается агрегационная способность тромбоцитов.
В экспериментах на животных при торможении синтеза NO введением блокаторов NO регистрируются повышение среднего АД, системного сосудистого сопротивления в маточной артерии, снижение ЧСС и сердечного выброса [Baker et al., 1995; Goetz et al., 1994; Visontai et al., 1995]. Weiner et al. (1989) изучали синтез NO в эксперименте на свиньях и установили, что активность NO возрастает с ранних сроков беременности и не снижается вплоть до срока доношенной беременности. Авторы полагают, что рост активности NO с ранних сроков беременности обеспечивает адаптацию сосудов к беременности. Diket et al. (1994) пришли к заключению, что NO-дефицит ведет к задержке развития плода у животных, а адекватная продукция NO необходима для успешного окончания беременности. Снижение активности NO, вызванное, по-видимому, функциональным или морфологическим повреждением эндотелия, безусловно, имеется при развитии различных форм АГ у беременных.
У здоровых беременных О. В. Зозуля и соавт. (1997) не выявили активирующего влияния L-аргинина, что свидетельствует о снижении либо активности NO-синтетазы, либо чувствительности ГЦ к действию NO. Такое «поведение» NO-зависимой системы синтеза цГМФ не совсем понятно. Известно, что в норме при беременности развивается реактивность сосудистой системы, которая перестает отвечать на любые сосудодвигательные стимулы [Krzesinski, Rorive, 1995].
Возможно, что изменение NO-зависимого синтеза цГМФ имеет прямое отношение к этому феномену. У беременных и небеременных женщин с ГБ добавление L-аргинина не только не усиливало, а, наоборот, снижало активность NO, что свидетельствует о значительном нарушении синтеза NO при ГБ. У беременных с гестозом авторы наблюдали увеличение синтеза NO в ответ на добавление субстрата NO. У этих больных в сравнении со здоровыми беременными можно предполагать повышение активности NO-синтетазы, авторы работы рассматривают это как компенсаторную реакцию, а повышенный синтез NO носит заместительный характер и связан с механизмами, направленными на поддержание органного кровообращения. Применение экзогенного донатора NO-трансдермального нитроглицерина создает возможность фармакологической регуляции функций эндотелия через нормализацию синтеза NO.
У больных ГБ назначение трансдермального нитроглицерина повышало активность стимулированной L-аргинином ГЦ более чем на 40 %, в то время как у нелеченых беременных с ГБ отмечена резистентность ГЦ к действию NO. «Нитродерм TTS 5» оказался равным по эффективности сочетанному применению аспирина и курантила, и, по мнению авторов, их можно сочетать. Утверждение, что аспирин, назначаемый в малых дозах с начала беременности, может снизить или полностью исключить аномалию инвазии трофобласта, сделало необходимым поиск адекватного метода для выявления пациенток группы повышенного риска. Поэтому Campbell (1998) считает, что применение цветного допплеровского картирования и вагинальных датчиков позволяет исследовать кровоток в маточных артериях на разных сроках беременности. Диагностика патологического течения беременности проводилась по наличию выемки и сопровождалась высокой чувствительностью и специфичностью, зависящей от срока беременности. Полученные данные помогут практическому врачу в выявлении беременных группы повышенного риска в плане развития ВЗРП и контингента, требующего профилактического лечения, например малыми дозами аспирина.