В течение I половины беременности плохое, несбалансированное питание и стрессы вызывают истощение адреналосекреторной деятельности коры надпочечников, а избыток циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) ведет к: 1) гиперхолистеринемии, дегенерации ворсинок хориона; 2) избытку альдостерона, вызывающему задержку натрия и воды; 3) увеличению в крови ангиотензина, повышающего АД, что вызывает рост внутриклеточного Са2+ и спазм гладкомышечных клеток сосудов; 4) вазопрессиноподобному действию на почечные канальцы, что ведет к задержке воды в организме беременной женщины.
Дегенерация ворсинок ведет к недостатку прогестерона. Прогестерон заменяется кортизолом, вызывая еще большее истощение коры надпочечников и, в тяжелых случаях, некроз. Во II половине беременности увеличивающийся недостаток Са и гипокальциемия в межклеточном пространстве ведут к проникновению избыточного Са2+ в гладкомышечные клетки сосудов, вызывая спазм сосудов, и преганглионарные симпатические нейроны с высвобождением избыточных количеств ацетилхолина. В постганглионарных адренергических нейронах избыток ацетилхолина ведет к дополнительной секреции α-адренергических катехоламинов с высвобождением большего количества Са2+ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к усилению спазма сосудов и артериальной гипертонии. Повышение содержания Са2+ в поперечно-полосатых мышцах вызывает судороги мышц.
Такова общая конструкция патогенеза первичной гипертензии беременных, составляющая основу мембранной концепции. Она показывает, что артериальная гипертензия это естественное и непременное качество конкретного организма, обусловленное особенностями клеточного метаболизма, и делает понятным, почему действие известных лекарственных гипотензивных средств всегда транзиторно, а высокое давление неминуемо возвращается к прежнему уровню после их отмены.
Гестоз (отеки, нефропатия, преэклампсия, эклампсия, протеинурия, гипертонический синдром) рассматривается как единое явление. Беременная женщина является превосходной клинической моделью для изучения гипертонии, которая может развиваться в острой молниеносной форме в течение нескольких недель и затем исчезать через несколько недель после окончания беременности.
Предполагается, что недостаток кальция может служить причиной развития гестоза. Эпидемиологические исследования показали, что у беременных женщин, потреблявших кальцийсодержащие продукты в большом количестве, реже бывает гестоз, даже у беременных с низким социальным уровнем и при отсутствии пренатального наблюдения. Экспериментальные исследования этих авторов на лабораторных животных также показали, что артериальная гипертензия развивается при недостаточном потреблении кальция и исчезает при нормализации его потребления вместе с пищей.
Согласно современным воззрениям отечественных авторов, показана роль митохондриальных нарушений в механизме энергетического дефицита. Как известно, в митохондриях осуществляется сопряжение процессов окисления и фосфорилирования с образованием аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В то же время сведения о митохондриях клеток при первичной гипертензии очень немногочисленны.
Митохондрии, как буферная система поддержания оптимально низкой (10 7 м) концентрации свободного кальция в цитозоле в силу хронической кальциевой перегрузки клеток, обусловленной недостаточностью ионотранспортной функции мембран при гипертензии, настроены на регулирование в цитозоле клеток более высоких концентраций кальция (Са2+), имея соответственно и более высокую, чем в норме, концентрацию этого иона в митохондриальном матриксе (Са2+).
Постоянно повышенный уровень аккумуляции Са2+ митохондриями при гипертензии вызывает в них ряд нарушений, важнейшим следствием которых является снижение синтеза АТФ и развитие структурных изменений митохондрий, прослеженных на экспериментальной модели первичной гипертензии.
Интенсивная аккумуляция митохондриями избытка цитозольного Са2+ при гипертензии, сопровождающаяся затратой энергии на выкачивание протонов в цитоплазме и соответствующим снижением продукции АТФ, носит постоянный характер. Происходящее при этом «сжигание» АТФ для обеспечения механизма аккумуляции Са2+ сопровождается повышенным образованием побочных токсических продуктов работы дыхательной цепи, в частности супероксида свободных гидроксильных радикалов, способных повреждать молекулы белка, липидов и нуклеиновых кислот. Это составляет основу механизмов повреждения митохондриального аппарата при первичной гипертензии.
Одновременно нарушение клеточной энергетики составляет звено, объединяющее мембранные нарушения и метаболический синдром.
Патофизиологические изменения при гестозе могут быть подразделены на две фазы: в 1-й фазе, примерно в I половине беременности, проявляющейся действием избыточного цАМФ, происходит гиперплазия коры надпочечников, их гиперфункция и истощение; во 2-й фазе, характеризующейся действием избыточного клеточного Са2+, которое наступает ко II половине беременности после геморрагии и некроза коры надпочечников.
Основным нарушением функции клеток, ведущим к гипертензии, является длительный спазм гладкомышечных клеток артериол.
Механизм возникновения этой дисфункции во время беременности в результате действия различных гормонов и Са2+ является предметом развиваемой нами концепции гестоза.
Оптимальная суточная потребность кальция составляет для беременных и кормящих 1200 мг.
Концентрация кальция во вне- и внутриклеточной жидкости поддерживается в очень узких пределах, что жизненно важно для нормального функционирования физиологических систем. Этот элемент находится преимущественно вне клетки.
Основным нарушением функции клеток, ведущим к гипертензии, является длительный спазм гладкомышечных клеток артериол.
Механизм возникновения этой дисфункции во время беременности в результате действия различных гормонов и Са2+ является предметом развиваемой нами концепции гестоза.
Оптимальная суточная потребность кальция составляет для беременных и кормящих 1200 мг.
Концентрация кальция во вне- и внутриклеточной жидкости поддерживается в очень узких пределах, что жизненно важно для нормального функционирования физиологических систем. Этот элемент находится преимущественно вне клетки.
Его внутриклеточная концентрация составляет около 1/10000 от концентрации вне клетки. Нервное проведение, сокращение мышцы и свертывание крови зависят от нормального содержания кальция.
Кальций находится в крови в ионизированном состоянии (Ca2+), а также в связанной с белками форме и образует комплексы с различными отрицательно заряженными соединениями. Около 50 % общей концентрации представлено свободной или ионизированной формой кальция. Ионизированный кальций биологически активен и играет ключевую роль в осуществлении нервно-мышечной передачи и свертывании крови. Внеклеточный ионизированный кальций находится в равновесном состоянии с резервной формой кальция, депонированной в костях. Концентрации кальция и фосфата во внеклеточной жидкости взаимосвязаны: приблизительно сохраняется величина произведения растворимостей этих двух ионов.
Механизмы, участвующие в поддержании нормальной концентрации ионизированного внеклеточного кальция, регулируют его абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, экскрецию почками и процессы обмена в костях. Организм защищает себя от гипокальциемии, увеличивая его абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, уменьшая почечную экскрецию и повышая скорость разрушения костей и деминерализации. Высокие концентрации кальция во внеклеточном пространстве приводят к снижению его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, увеличению экскреции почками и усилению минерализации костей.
В процессе эволюции появилась клеточная мембрана для защиты клетки от окружающей среды и для поддержания ионного баланса межклеточной жидкости в состоянии, подобном тому, при котором развивалась жизнь на Земле.
В высокой концентрации Са2+ является токсином для клетки, и при резком повышении концентрации Са2+ клетка немедленно умирает. Практически при всех энзиматических взаимодействиях используется Са2+, но в очень малых количествах. Имеется специальный клеточный механизм, поддерживающий гомеостаз Са2+. В мембране есть каналы, благодаря которым Са2+ может проникать через мембрану. При этом кальциевые каналы являют большое разнообразие по сравнению с натриевыми каналами. С точки зрения филогенеза считается, что Са-каналы гораздо древнее, чем натриевые каналы, и в процессе развития они появляются всегда раньше.
В плане механизма действия Са2+ важно учитывать, что, во-первых, мембрана в покое очень слабо проницаема для Са2+, поэтому не требуется больших затрат энергии для поддержания оптимального уровня Са2+, во-вторых, имеется Са-насос, или Са2+-Mg2+-АTФaзa, который выкачивает Са2+ из клетки в межклеточное пространство.
Повышение содержания Ca2+ внутри клетки приводит в действие мембранный Са-насос, контролируемый Са-кальмодулином. Тогда в норме концентрация Са2+ внутри клетки понижается, клетка таким образом защищается от токсического воздействия высокой концентрации Са2+.
Митохондрии и эндоплазматический ретикулум в гладких мышцах играют главную роль в клеточном Са-гомеостазе.
Перенос Са2+ из цитоплазмы в пространство матрикса митохондрий требует затраты энергии и может совершаться в больших количествах, в то время как перемещение из матрикса лимитировано и совершается пассивно. Если концентрация Са2+ в цитоплазме повышается, например вследствие продолжительного воздействия мессенджера (агента), тогда Са2+ в большом количестве поступает в митохондрии и большая его часть остается здесь в ионизированном состоянии. Наконец, достигается какой-то постоянный уровень, при котором обмен Са2+ между митохондриями и цитоплазмой происходит таким образом, что содержание Са2+ в цитоплазме сохраняется лишь на несколько более высоком уровне, чем в клетке в состоянии покоя. Если все же концентрация Са2+ продолжает оставаться повышенной, Са2+ начинает поступать в митохондрии или в эндоплазматический ретикулум быстрее, чем выводится из них, и происходит насыщение митохондрий. Когда способность митохондрий поглощать Са2+ истощается, избыточное содержание Са2+ приводит к дисфункции клетки и, наконец, к ее гибели.