Возникновение избытка альдостерона и кортизола.
Избыток цАМФ также ведет к избыточному синтезу кортизола и альдостерона, выделяющихся в кровь. Альдостерон слабо связывается с протеинами плазмы крови и быстро выходит из крови в клеточную и межклеточную жидкость. В месте нахождения он вызывает внутри-, экстрацеллюлярную и васкулярную задержку Na+ и воды. Также он вызывает задержку Na+ и воды в почках, действуя на клетки дистальных канальцев и коллекторного протока.
ДЕЙСТВИЕ ИЗБЫТКА КОРТИКАЛЬНОГО цАМФ ВНЕ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Возникновение избытка ренина.
Обычно цАМФ действует в той клетке, где он синтезирован. Внутриклеточная концентрация цАМФ равна примерно 10 7 М, в то время как в плазме крови 10 9 М. Гормоны в нормальных условиях могут повышать содержание цАМФ в плазме крови в 40 раз, тем не менее введенный извне цАМФ неэффективен в этой концентрации из-за слабой абсорбции клетками. Некоторые аналоги цАМФ легче проникают в клетку и используются в эксперименте для получения цАМФ-подобного эффекта.
В эксперименте с использованием суспензии клеток почки было показано, что добавление цАМФ вызывает статистически значимое повышение продукции ренина. Если цАМФ производится в количествах, превышающих физиологические, и наступает истощение коры надпочечников, тогда большие количества цАМФ могут поступать в кровь и достигать околоклубочковых клеток почек (юкстагломерулярные клетки), что может привести к синтезу избыточного ренина, который превратится в ангиотензин II (АII), являющийся наиболее сильным из известных сосудосуживающих веществ. Вдобавок ангиотензин действует на периферические адренергические нейроны и на мозговую часть надпочечников, вызывая синтез и выделение катехоламинов, что также действует на мозговые центры, вызывая повышение симпатической активности, и все это вместе приводит к повышению артериального давления.
Избыток цАМФ вызывает вазопрессиноподобный эффект в клетках почечных канальцев.
Вазопрессин, или антидиуретический гормон, секретируется нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса и накапливается в заднем отделе гипофиза. Его секреция и выделение контролируются осморецепторами, находящимися в гипоталамусе, которые чувствительны к изменениям осмотического давления в плазме крови. В этих клетках почечных канальцев цАМФ вызывает резкое повышение проницаемости клеточных мембран, обращенных в просвет канальца с луминальной стороны к воде, мочевине и другим растворимым веществам, что ведет к задержке воды. Количество мочи уменьшается, и она становится концентрированной. Избыточное действие вазопрессина может привести к периферическим отекам. При истощении коры надпочечников и продукции сверхфизиологических количеств цАМФ его уровень в плазме крови становится настолько высок, что абсорбируется в значительных количествах как юкстагломерулярными клетками, так и клетками почечных канальцев. Тогда действие избытка цАМФ на клетки почечных канальцев приводит к возникновению отека.
ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЛАЦЕНТЕ
Если кортикальный стероидогенез у матери и плода нарушается вследствие какой-либо причины, это ведет к избыточному синтезу цАМФ, холестерина, альдостерона и к задержке Na+, как это описано выше. Гиперхолестеринемия вызывает холестериновые эндартерииты у матери, у плода и в плацентарных сосудах. В то же время избыток цАМФ ведет к гиперсинтезу ренин-ангиотензина, что вызывает спастические васкулиты в сосудах плаценты. Все это вместе может привести к окклюзии сосудов плаценты. Если в процесс вовлечены мелкие сосуды ворсинок, ворсинка может подвергнуться дегенерации и абсорбции или же рядом с дегенерирующей ворсинкой может происходить фибринообразование. Если затронуты крупные сосуды, может произойти инфаркт и дегенерация плаценты, на месте инфаркта может сформироваться рубец или киста. При обширной дегенерации ворсинок плацента теряет способность продуцировать прогестерон, необходимый для поддержания беременности, и также нарушается синтез кортикальных стероидов.
РАННИЕ ФАЗЫ ГЕСТОЗА
Отек беременных.
Предпосылки для развития гестоза в конце I половины или в начале II половины беременности. Истощение коры надпочечников у матери и плода, вызываемое в I половине беременности плохим питанием и различными стрессами, во II половине беременности замещением прогестерона кортизолом, сопровождается продукцией сверхфизиологических количеств цАМФ у матери и плода. В коре надпочечников избыток цАМФ вызывает избыточный синтез холестерола (холестерина) и альдостерона. Вне коры надпочечников избыток цАМФ вызывает вазопрессиноподобный эффект в почечных канальцах и задержку воды, что усиливается действием альдостерона и ведет к отекам и задержке натрия в различных тканях и органах, включая стенки артерий.
Начало гипертонии.
Избыток цАМФ вызывает избыточный синтез ренин-ангиотензина в юкстагломерулярных (околоклубочковых) клетках. Ангиотензин стимулирует дальнейший синтез альдостерона. Наибольшие дозы ангиотензина в эксперименте у животных вначале не вызывают изменений артериального давления, но, безусловно, вызывают повышение секреции альдостерона. Позже, когда альдостерон уже привел к накоплению натрия в стенках сосудов, эти же самые малые дозы ангиотензина вызовут повышение артериального давления.
Ангиотензин приводит к повышению содержания Са2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов, вызывая поступление Са2+ через рецепторно-управляемые каналы клеточной мембраны и высвобождение Са2+ из мембранного пула (резервуаров) из эндоплазматического ретикулума.
Повышение содержания натрия в клетке и воздействие цАМФ могут вызвать уменьшение Na-Са-обмена и привести к еще большему увеличению содержания Са2+ в цитоплазме. Повышенное количество Са2+ в цитоплазме приводит в свою очередь к повышению активности киназы легкой цепи миозина, к усилению фосфорилирования легкой короткой миозиновой цепи и тонического сокращения (тонуса) гладкомышечных клеток в стенках артерий, что ведет к повышению артериального давления.
В I половине беременности артериолы ворсинок оказываются весьма чувствительными к гиперхолистеринемии и сосудосуживающему действию ангиотензина. Плацентарные артерии тех пациенток, у которых развивается гестоз, поражены обширными эндартериитами, склерозированием и тромбозами и развитием дегенерации ворсинок.
У беременных крольчих, у которых удаление в конце I триместра беременности щитовидной железы вызывает гиперхолистеринемию у плода, также наблюдаются сильно выраженные холестериновые эндартерииты плацентарных сосудов.
Таким образом, рассматривая клеточные механизмы артериальной гипертензии, вызванной беременностью, следует заключить, что гипертония возникает вследствие увеличения выше нормы содержания Са2+ в гладкомышечных клетках сосудов. Гипертония (гестоз), обусловленная беременностью, вызывается недостатком Са, что ведет к уменьшению содержания Са в межклеточной жидкости, это деполяризирует клеточные мембраны и повышает потенциал нейронов в гладкомышечных клетках, что влечет за собой вход избыточного Ca2+.
В течение I половины беременности плохое (несбалансированное, недостаточное) питание и стрессы вызывают истощение адреносекреторной деятельности коры надпочечников и избыток цАМФ, что в свою очередь ведет к:
Таким образом, рассматривая клеточные механизмы артериальной гипертензии, вызванной беременностью, следует заключить, что гипертония возникает вследствие увеличения выше нормы содержания Са2+ в гладкомышечных клетках сосудов. Гипертония (гестоз), обусловленная беременностью, вызывается недостатком Са, что ведет к уменьшению содержания Са в межклеточной жидкости, это деполяризирует клеточные мембраны и повышает потенциал нейронов в гладкомышечных клетках, что влечет за собой вход избыточного Ca2+.
В течение I половины беременности плохое (несбалансированное, недостаточное) питание и стрессы вызывают истощение адреносекреторной деятельности коры надпочечников и избыток цАМФ, что в свою очередь ведет к:
1) гиперхолистеринемии, эндартериитам и дегенерации ворсинок хориона;
2) избытку альдостерона, вызывающему задержку натрия и воды;
3) повышению в крови содержания ангиотензина, повышающего артериальное давление, что вызывает увеличение содержания внутриклеточного Са2+ и спазм гладкомышечных клеток сосудов;
4) вазопрессиноподобному действию на почечные канальцы, что ведет к задержке воды.
Дегенеративные изменения ворсинок хориона ведут к недостатку прогестерона. Прогестерон заменяется кортизолом, вызывая еще большее истощение коры надпочечников и, в тяжелых случаях, его некроз. Во II половине беременности возрастающий недостаток Са2+ и гипокальциемия межклеточной жидкости ведут к проникновению избыточного Са2+ в гладкомышечные клетки сосудов, а преганглионарные симпатические нейроны приводят к высвобождению избыточного ацетилхолина. В постганглионарных адренергических нейронах избыток ацетилхолина ведет к дополнительной секреции α-адренергических катехоламинов с высвобождением большого количества Са2+ в гладкомышечных клетках сосудов с усилением их спазма и появлением артериальной гипертонии. Повышение содержания Ca2+ в поперечно-полосатых мышцах вызывает судорожные сокращения мышц.
Такова общая конструкция патогенеза первичной гипертензии беременных, составляющая основу мембранной концепции. 1. Замещение недостатка прогестерона кортизолом у матери и плода.
Известно, что кортизол и прогестерон могут замещать друг друга в метаболических процессах, если имеется недостаток одного из них. Удаление коры надпочечников у экспериментальных животных обычно заканчивается смертельным исходом в течение 5 7 дней. Но этого, например, не происходит у 13-ringer бурундука, у которого полное удаление коры надпочечников имеет незначительные последствия, так как ее функции берут на себя яичники.
В яичниках развивается ткань, подобная ткани коры надпочечников. Прогестерон продлевает продолжительность жизни у животных с удаленной корой надпочечников, и некоторые из них могут сохранять удовлетворительное состояние неограниченно долгое время. Эстрогены и тестостерон не оказывают подобного эффекта. Экспериментальные животные после удаления коры надпочечников остаются в удовлетворительном состоянии, если имеется беременность или функционирует желтое тело, вплоть до окончания беременности или удаления желтого тела.