Владимир Викторович Виноградов
Стресс и патология
Рецензенты:
доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН Д. К. Новиков;
доктор медицинских наук, профессор В. И. Новикова;
доктор биологических наук, профессор,
лауреат Государственной премии Беларуси А. А. Чиркин;
доктор медицинских наук, профессор В. М. Пырочкин
Предисловие
Наш рассказ о патологии стресса и способах ее коррекции, очевидно, следует начать с книги, на обложке которой представлена формула тиаминдифосфата (ТДФ) на фоне альтерированного миокарда как символ традиционного лечебного применения витамина В
1
Все мы свято верили в то, что коферментные витамины необходимы для посттрансляционного достраивания in vivo предсуществующих специфических апоферментных белков до функционально активной холоформы, которая с этого момента начинает выполнять свою биологическую задачу по восстановлению дефектных звеньев в различных метаболических цепях превращения веществ. Эта эйфория продолжалась до тех пор, пока не появились «убийственные» для теории коферментного действия витаминов факты, которые заставили лично меня радикально пересмотреть свою позицию и написать в 1984 г. свою первую книгу: «Гормональные механизмы метаболического действия тиамина»
Установленный нами факт наличия внутриклеточного депо эндогенного ТДФ, емкость которого многократно превышает потребности витаминзависимых ферментов, и то, что оно организовано за счет легкодоступных, т. е. не связанных с белками, форм кофермента, фактически исключает возможность проявления in vivo специфической активности вводимого витамина, а отсутствие в гиалоплазме свободной апотранскетолазы делает бессмысленной саму постановку вопроса о коферментном действии вводимого витамина, поскольку здесь исходно устранена возможность акцепции новообразованного ТДФ предсуществующим апоферментом, в чем, собственно, и состоит его смысл.
Идея гормонального опосредования действия витамина возникла после получения нами экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что активация транскетолазы в печени В
1
14
14
Факты ингибирования транскетолазы на фоне избытка эндогенного ТДФ и ее реактивация экзогенным витамином говорят о том, что ни тот, ни другой не могут быть ее индуктором.
У животных с удаленной поджелудочной железой тиамин уже не способен восстанавливать сниженную активность транскетолазы печени, а инсулин с этим легко справляется. Отсюда следует вывод о гормональном опосредовании действия витамина. Если исходить из того, что транскетолаза – инсулининдуцибельный фермент, печень – орган-мишень для инсулина, а тиамин способен стимулировать инсулинсинтетическую функцию поджелудочной железы, то даже на уровне витаминзависимых реакций регулирующая роль тиамина должна рассматриваться через призму гормонального влияния, поскольку его участие здесь может быть пассивным: кофермент просто достраивает в процессе синтеза на рибосомах новообразующийся под действием гормонов ферментный белок до функционально активной формы.
Теперь важно было доказать, что идея гормонального опосредования действия справедлива не только для тиамина, но и для других витаминов. Поэтому в 1987 г. появилась еще одна книга автора «Некоферментные функции витамина РР», где приведены экспериментальные данные, показывающие, что никотиновая кислота и никотинамид при введении in vivo могут действовать как стресс-агенты, способные неспецифически активировать гипофизадреналовую систему. Следовательно, с помощью витаминов можно целенаправленно воздействовать на стрессреализующие (надпочечники) и стресслимитирующие (инсулярный аппарат поджелудочной железы) системы организма, что предопределяет их применение, не связанное с рутинной компенсацией витаминодефицитов, т. е. обозначился стрессорный вектор дальнейших исследований.
Итак, после выхода этих книг на нашем горизонте отчетливо замаячила проблема стресса и стрессорной патологии, которая наряду с идеей гормонального опосредования действия витаминов потребовала фундаментальной проработки. По результатам проведенных исследований, в том числе и на молекулярном уровне, была написана серия монографий: 1988 г. – «Витаминзависимые ферменты надпочечников» (соавтор С. А. Струмило), 1989 г. – «Гормоны, адаптация и системные реакции организма», 1998 г. – «Стресс: Морфобиология коры надпочечников», 1999 г. – «Стресс и витамины», где очерчены общие перспективы использования полученной информации в клинике. Полученные результаты легли в основу теоретического обоснования постулатов некоферментной витаминологии и послужили предпосылкой для расшифровки биохимических механизмов развития эндокринопатий.
В монографии 2000 г., которая так и называется – «Некоферментная витаминология», сформулирована достаточно общая теория витаминно-гормональных взаимоотношений, которая позволяет объяснить метаболическую активность вводимых витаминов вне терминов традиционного механизма, т. е. без привлечения коферментной гипотезы.
Некоферментные эффекты, составляющие сейчас почти на 100 % предмет клинической витаминологии, – это метаболическое эхо первичного влияния витаминов на функцию конкретных эндокринных органов, т. е. по сути они результат гормонального опосредования действия витаминов. После многолетней «обкатки» постулатов некоферментной витаминологии на клинической базе Регионального эндокринологического научно-практического центра (г. Гродно) и получения безусловных доказательств работоспособности теории некоферментного действия витаминов в лечебной практике можно было предъявлять ее широкой публике как новую идеологию в медицине.
Повреждения сердца при стрессе сегодня приобретают для клиники все большее значение в связи с тем, что в возникновении и развитии основных заболеваний системы кровообращения важную роль играют тяжелые и часто повторяющиеся стрессорные перегрузки организма. Прямое следствие стресса – инфаркт миокарда является наиболее часто встречающейся патологией сердца и одной из основных причин смерти больных. Поэтому оправдан поиск средств профилактики и методов коррекции этого тяжелого осложнения стресса. Стратегия поиска может базироваться на непреложном факте, что большинство людей и животных, поставленных в безвыходные стрессорные ситуации, не погибают, а приобретают ту или иную степень резистентности к этим обстоятельствам. Это означает, что организм в принципе изначально обладает механизмами, обеспечивающими совершенную адаптацию к стрессорным воздействиям и возможность выживания в тяжелых экстремальных условиях. Нужно только научиться рационально использовать собственные защитные реакции организма и уметь управлять ими [98].
Такую возможность исследователям и клиницистам предоставляет концепция витаминно-гормональных взаимоотношений, которая опирается на выработанные в процессе эволюции биохимические механизмы гомеостаза и отобранные самой Природой естественные регуляторы адаптации – витамины, являющиеся жизненно необходимыми для организма факторами внешней среды. Научно обоснованная регламентация витаминотерапии и витаминопрофилактики клинических эквивалентов стресса – это главная задача настоящей работы.
Автор глубоко признателен коллегам биохимикам А. В. Арцукевичу, Р. И. Кравчук, Р. Е. Лису, И. И. Степуро, А. Б. Шнейдеру за плодотворное участие в экспериментах, результаты которых легли в основу данной книги, и сердечно благодарит клиницистов В. А. Басинского, С. В. Виноградова, Т. А. Виноградову, В. П. Водоевича,
В. В. Спаса за высококвалифицированную помощь, позволившую реализовать предсказательную силу концепции витаминно-гормональных связей в лечебной практике для оптимизации стресса.
Принятые сокращения
АГ – артериальная гипертензия
АД С/Д – артериальное давление систолическое / диастолическое
АЗКЦ – антителозависимая клеточная цитотоксичность
АКТГ – адренокортикотропный гормон
АМФ, АДФ, АТФ – аденозинмоно-, ди– и трифосфат
БОК – бляшкообразующие клетки
ВИД – вторичный иммунодефицит
ГАМК – гаммааминомасляная кислота
ГК – гексокиназа
ГС – гемосорбция
Г-6-Ф – глюкозо-6-фосфат
Г-6-Фаза – глюкозо-6-фосфатаза
ДАД – диастолическое артериальное давление
ДК – диеновые конъюгаты
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ДНКЖ – динитрозильные комплексы железа
ДНФ – динитрофенол
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6… – интерлейкин-1, -2, -6…
ИЛ-2Р – рецептор ИЛ-2
ИМ – инфаркт миокарда
ИРИ – иммунореактивный инсулин
ИФН-γ – интерферон
КАТ – каталаза
КОЕс – колониеобразующие клетки селезенки
Кон-А – конканавалин-А
ЛПС – липополисахарид
МАТ – моноклональные антитела
МДА – малоновый диальдегид
МРС – минутная работа сердца
НК – натуральные киллеры
11-ОКС – 11-оксикортикостероиды
ОТ – окситиамин
ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов
ПОЛ – перекисное окисление липидов
ПОН – полиорганная недостаточность
ПТИ – протромбиновый индекс
ПФП – пентозофосфатный путь
РБТЛ – реакция бласттрансформации лимфоцитов
РНК – рибонуклеиновая кислота
САД – систолическое артериальное давление
СОД – супероксиддисмутаза
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита
СКМ – стрессорные кардиомиопатии
СПР – саркоплазматический ретикулум
Т – тиамин
ТДФ – тиаминдифосфат
УОК – ударный объем крови
УРС – ударная работа сердца
УФОК – ультрафиолетовое облучение крови
ФАТ – фактор активации тромбоцитов
ФГА – фитогемагглютинин
ФК – функциональные классы
ФНО – фактор некроза опухоли
ФППГ – фактор пролиферации предшественников гранулоцитов
ЦАМФ – циклический аденозин-3′-5′-монофосфат
цГМФ – циклический гуанозин-3-5-монофосфат
ЦНС – центральная нервная система
ЦТК – цикл трикарбоновых кислот
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭБС – эмоционально-болевой стресс
ЭДТА – этилендиаминтетраацетат
ЭКГ – электрокардиограмма
ЭФРС – эндотелиальный фактор релаксации сосудов
ЯК – янтарная кислота
NAD(H)/ NADF(H) – никотинамидадениндинуклеотид (фосфат) окисленный / восстановленный
AICD – гибель клеток, индуцированная активацией
B – кортикостерон
CARS – синдром компенсаторного анти-воспалительного ответа
CD3, CD4, CD8… – субфракции Т-лимфоцитов F – гидрокортизон
IgA, IgM, IgG… – субклассы иммуноглобулинов
MOD – мультиорганная дисфункция
NO – оксид азота
PKW – поквидмитоген
SIRS – синдром системной воспалительной реакции
Th1, Th2 – субклассы Т-хелперов
Часть I
Кардиопатология
Введение
В течение последнего столетия структура заболеваемости и смертности в развитых странах принципиально изменилась. Массовые инфекции, которые некогда были бичом человеческой популяции, отодвинулись на второй план, а на первое место уверенно вышла сердечно-сосудистая патология. Как свидетельствуют эпидемиологические и экспериментальные исследования, в возникновении этих заболеваний важную, а иногда и решающую роль играет чрезмерно интенсивная и длительная стресс-реакция, вызванная определенными факторами окружающей среды. Последнее означает, что изучение принципов профилактики стрессорных повреждений составляет необходимый этап в решении ключевой проблемы современной медицины – повышение резистентности здорового организма и профилактики основных неинфекционных заболеваний.
Стресс, ишемия и сочетание этих факторов играют главную роль в возникновении основных заболеваний сердца [98]. Различаясь по этиологии, патогенезу и клинике, стресс-реакция и ишемия в то же время потенцируют друг друга за счет трех основных механизмов. Во-первых, стресс-реакция путем прямого некоронарогенного повреждения проводящей системы и сократительного миокарда может создавать множественные зоны деполяризации и нарушения проводимости. Вызванное стрессом увеличение электрической гетерогенности сердца усугубляется нарушением межклеточных контактов избытком кальция и все это добавляется к вызванным ишемией очагам деполяризации и множественным блокам проводимости. В результате электрическая стабильность сердца, которая даже у совершенно здоровых людей является относительной, серьезно нарушается, и это приводит к тяжелым аритмиям, фибрилляции и остановке сердца. Во-вторых, в определенных условиях стресс может способствовать ускорению развития коронаросклероза, коронароспазма и тромбоза, тем самым усугубляя ишемию и приводя к острому инфаркту миокарда, который, в свою очередь, осложняется аритмией и фибрилляцией желудочков. В-третьих, ишемический очаг или инфаркт сопровождается болью и страхом смерти, что вызывает стресс-реакцию, которая повреждает неишимизированные отделы миокарда, увеличивает нагрузку на сердце и может осложнять течение и ухудшать исход первичного ишемического повреждения. Следовательно, предупреждение, ограничение или исключение стрессорного воздействия на миокард является высокоэффективным средством защиты сердца не только от аритмий, но и от ишемии, вызванной или усугубляемой стрессом.
Предрасположенность и устойчивость организма к стрессорным повреждениям лимитируется функционированием стрессреализующей и стресслимитирующих систем, а также степенью их мобилизации под влиянием стрессора. Исходный уровень активности этих систем детерминирован генетически, т. е. является наследственным, однако может изменяться в процессе жизнедеятельности. Нормализация базальной активности стрессреализующей системы и повышение эффективности стресслимитирующих систем организма либо путем его адаптации к факторам среды, либо фармакологическими методами (с помощью медиаторов или активаторов этих систем) служат одним из факторов повышения и коррекции устойчивости организма к стрессорным воздействиям [98].
Хроническое действие на организм интенсивных эмоциональных стрессоров, вызывающее «застойную» активацию адренергического звена регуляции тонуса сосудов и нарушение Са
2+
Анализ фармакологических средств, применяемых в настоящее время для коррекции состояний эмоционального стресса и постстрессорных нарушений, показывает, что центральное место среди них занимают препараты, действие которых направлено на ограничение активности стрессреализующей системы и соответственно стресс-реакции. Это либо прямые ингибиторы адренергической системы (блокаторы α– и β-рецепторов), либо препараты, повышающие эффективность естественных стресслимитирующих систем, либо стабильные химические аналоги медиаторов этих систем. Противоишемическими средствами первого ряда всегда были нитровазодилятаторы. В свое время с нитроглицерина и пропранолола началась новая эпоха в кардиологии – эпоха целенаправленной патогенетической коррекции стрессобусловленных сердечно-сосудистых заболеваний. Сейчас фарминдустрия выпускает препараты, сочетающие в себе свойства высокоселективных β-адреноблокаторов и NO-зависимых вазодилятаторов (небилет) – новое «высокоточное оружие» против стрессорной кардиопатологии.