ТКМП позволяет направленно воздействовать не только на корковые структуры, находящиеся в подэлектродном пространстве, но через систему кортикофугальных и транссинаптических связей также и на состояние глубоко расположенных структур.
1.1.1. Механизмы и эффекты микрополяризации
Изучение влияния постоянного тока на нервную ткань было начато еще в XIX веке Э. Ф. Пфлюгером (1869) и Б. Ф. Вериго (1883). Э. Ф. Пфлюгер установил основные законы действия тока на нервы и показал, что возбудимость нерва под анодом закономерно понижается с увеличением силы тока. Б. Ф. Вериго подробно изучил изменение возбудимости нерва в области расположения катода и обнаружил эффект катодической депрессии.
В рамках современных представлений о молекулярной природе биоэлектрогенеза (Пономаренко, 1995; Пономаренко и др., 2003; Harada, 1992) первоначальное повышение возбудимости нервного волокна под катодом обусловлено инактивацией потенциалзависимых калиевых ионных каналов, что приводит к деполяризации мембраны за счет снижения мембранного потенциала при неизменном критическом уровне деполяризации. Однако при длительном воздействии происходит инактивация и потенциалзависимых натриевых ионных каналов, что способствует уменьшению возбудимости ткани за счет позитивного смещения критического уровня деполяризации. Под анодом, наоборот, имеет место активация потенциалзависимых калиевых ионных каналов, в результате которой происходит увеличение мембранного потенциала при неизменном критическом уровне деполяризации, что, в свою очередь, приводит к гиперполяризации мембраны. Поэтому при длительном воздействии под анодом возбудимость начинает возрастать.
Был также обнаружен трансликворный перенос характерного двигательного паттерна, выработанного у крыс на транскраниальную поляризацию, животным-реципиентам, что указывает на возможность выработки в процессе поляризации специфических химических факто ров, участвующих в механизмах памяти (Вартанян и др., 1981; 1982).
Детальные эксперименты показали, что при микрополяризации изменяется возбудимость и импульсная активность нейронов как под электродами, так и в дистантно расположенных структурах. Это обусловлено характерными сдвигами мембранного потенциала клеток, поскольку поляризационные токи, вследствие разного сопротивления меж клеточных пространств и мембраны клетки, распространяются по межклеточным пространствам и практически не заходят внутрь клетки (Гутман, 1980; Ремизов, 1999).
Устойчивая фиксация процессов и состояний связана с действием микротоков на гликопротеидные рецепторы цитоплазматической мембраны нейронов. Возникает так называемый поверхностно-модуляционный эффект Эдельмана (Edelman, 1976), суть которого заключается в том, что электрический ток (также как и нейромодуляторы, гормоны, пептиды) может активировать внутриклеточные обменные процессы, воздействуя на рецепторы мембран и вызывая тем самым эф фект «мембранного усиления». Повторное воздействие электрического тока вызывает аналогичное состояние мембран и приводит к воссозданию соответствующего нейродинамического процесса (Смирнов и др., 1975; 1979; Бородкин и др., 1982). При этом необходимо отметить, что первой структурной единицей, реагирующей на микрополяризацию, являются глиальные клетки, а затем уже тела нейронов и синаптический аппарат (Гальдинов и др., 1978). Работы в этом направлении продолжаются, хотя и касаются главным образом уточнения отдельных аспектов влияния микрополяризации на функцию памяти (Marshall et al., 2005; Fregni et al., 2005). В последние годы появились новые доказательства выраженных изменений в работе синаптического аппарата, морфологических и биохимических перестроек нервных элементов под воздействием слабого постоянного тока, которые сохраняются достаточно долгое время (Lu et al., 1992; Hounsgaard et al., 1993; 1994; Moriwaki et al., 1994; Richter et al., 1994; Rosenkranz et al., 2000; Liebetanz et al., 2002).
Согласно данным литературы, микрополяризация приводит к повышению нейрональной активности как в зоне приложения постоянного тока, так и в областях, непосредственно не подвергавшихся воздействию (Василевский, 1968; Вартанян и др., 1981; Киселев, 1984; Baudewig et al., 2001). Повышение нейрональной активности в структурных элементах перифокальной зоны препятствует переходу имеющихся у них функциональных нарушений в необратимые органические изменения. Это подтверждается снижением концентрации ионов Са
++
Первые исследования влияния постоянного тока на системном уровне были посвящены исследованию рефлекторной деятельности спинного мозга. Было показано угнетающее действие анода и возбуждающее катода при дорсальной поляризации спинного мозга (Могендович, 1932; Филистович, 1937 – цит. по: Донцова, 1969), изучались механизмы формирования корковой доминанты под воздействием слабого постоянного тока (Русинов, 1969; Русинова, 1992; 1993). Было выявлено, что при использовании анодной поляризации коры головного мозга можно сформировать доминанту, основными показателями которой являются характерные изменения различных электрографических показателей деятельности головного мозга в сочетании с характерными проявлениями на поведенческом уровне (Русинов, 1956; 1987).
Большое внимание уделялось изучению влияния поляризующего тока на обучение и память. F. Morrell (1961) показал, что если анодная поляризация зрительной и моторной коры не влияла на уровень выполнения оборонительных условных рефлексов на свет, то катодная поляризация приводила к угнетению условно-рефлекторной деятельности. Под действием поверхностной анодной поляризации моторной коры происходит облегчение «межполушарного переноса» навыка, в то время как катодная поляризация приводила к его торможению (Albert D., 1966).
Изучению организации и модуляции процессов памяти были посвящены работы сотрудников Физиологического отдела им. И. П. Павлова НИИЭМ РАМН под руководством профессора Г. А. Вартаняна (Гальдинов и др., 1971; 1979; Бланк и др., 1978; Вартанян и др., 1977; 1982; Шклярук, 1982). В процессе исследований ими и был разработан метод микрополяризации. Было обнаружено, что микрополяризация височной коры улучшала слуховую память, память на время и вербальную память. При микрополяризации моторной и зрительной коры улучшались соответственно моторная и зрительная память, а при поляризации теменной коры – только зрительная память. Кроме того, было показано, что микрополяризация хвостатого ядра и моторной коры значительно снижает выраженность экспериментально вызванных гиперкинезов, миндалевидного тела – судорожных проявлений, а хвостатого ядра с сенсомоторной или зрительной корой – агрессивного поведения (Вартанян и др., 1982; Nitsche et al., 2002; 2005).
Было также показа но, что интрацеребральная микрополяризация многих структур мозга облегчает закрепление условной связи и ее воспроизведение. Причем, как подчеркивает Г. А. Вартанян (1978; 1979), микрополяризация способствует извлечению «следов» путем воспроизведения функционального состояния мозга, которое сопровождало обучение в условиях поляризации, то есть, по П. С. Купалову (1978), за счет механизмов укороченных условных рефлексов третьего типа – рефлексов на измененное функциональное состояние мозговых структур.
Большое количество работ посвящено исследованию эффектов воз действия постоянным током на проводниковые системы и возможному практическому применению результатов (Герасименко, 2000; 2001; Kiernan et al., 2000; Lin et al., 2002). В работе J. C. Petruska et al. (1998) была впервые продемонстрирована возможность использования поляризации периферического нерва для дифференцирования входа миелинизированных и немиелинизированных волокон в ядра ствола мозга.
В ряде работ показана возможность постоянного тока ускорять регенерационные функции поврежденного спинного мозга (Shen et al., 1999). В исследованиях M. G. Fehlings и C. H. Tator (1992), B. Pomeranz и E. Campbell (1993) постоянный ток, под веденный через вживленные электроды, приводил к регенерации поврежденных проводниковых систем спинного мозга и периферических нервов у животных. Показано влияние постоянного тока на рост нервов и построение нейронной архитектуры в раннем онтогенезе (Erkine et al., 1995).
Полученные экспериментальные данные позволили использовать поляризацию в качестве диагностического и лечебного воздействия при различных заболеваниях ЦНС (Бондарчук, 1966; Бехтерева, 1966; 1970). Так, хороший лечебный эффект показала поляризация различных структур головного мозга больных с тяжелыми формами фантомно-болевого синдрома и эпилепсии через вживленные электроды (Гальдинов и др., 1978; 1979). Однако техническая сложность операций, постоперационные осложнения, методические трудности в подборе токов ограничивали клиническое применение метода, что обусловило дальнейший поиск менее травматичных, неинвазивных и эффективных подходов к лечебному применению поляризации.
Наиболее перспективным подходом, имеющим серьезное теоретическое и экспериментальное обоснование, является локальное транскутанное воздействие слабым постоянным током, позволяющее градуально перестраивать функциональное состояние нервной ткани в сторону его оптимизации (Русинов, 1977; Вартанян и др., 1981; Бехтерева, 1988; Priori A., 2003). В процессе исследований были подобраны оптимальные параметры плотности тока: при плотности тока 0,5 мА на см
2
2
2
Надо отметить, что физические воздействия низкой интенсивности характерны для отечественной физиотерапевтической школы именно в силу их способности стимулировать защитные силы организма и процессы самовосстановления, оказывать регуляторное влияние на различные системы организма, вызывая своего рода гомеопатический эффект. При этом, в отличие от высокоинтенсивных, низкоинтенсивные воздействия редко вызывают общие и местные патологические реакции, а главное – имеют специфический характер (Ясногородский, 1987; 1998; Улащик, 1994; Пономаренко, 1995; 2000; 2002;).
1.2. Метод транскраниальной микрополяризации (ТКМП)
Разработка метода ТКМП с помощью поверхностных электродов малой площади была осуществлена в конце 70-х годов XX века в Физиологическом отделе им. И. П. Павлова НИИЭМ СССР (Вартанян, 1966; 1970; 1981). Доказано, что при использовании ТКМП электрографические показатели (ЭЭГ, ВП) и морфологические изменения (плотность синапсов, ультраструктурные изменения и др.) регистрируются не только в подэлектродном пространстве (причем достаточно локально), но и в таких глубоких структурах, как гиппокамп, ядра таламуса и т. п. При этом для различных кортикальных зон характерна определенная избирательность нисходящих влияний на подкорковые регуляторные системы, активность которых меняется в зависимости от выраженности функциональных сдвигов в корковой зоне. Так, поляризация отдельных областей височной коры приводит к возрастанию специфических для ТКМП пат тернов ЭЭГ в латеральных ядрах амигдалярного комплекса, задних и срединных отделах таламуса. При поляризации других зон той же височной коры наблюдается снижение амплитуды электрограммы в задних отделах таламуса и мезэнцефалической ретикулярной формации. Микрополяризация переднемедиальных отделов лобной коры вовлекает в системный эффект хвостатое ядро и теменную кору. Показано было также влияние транскутанной микрополяризации на состояние проводниковых аппаратов не только головного, но и спинного мозга (Lang et al., 2004).
Таким образом, наиболее вероятным механизмом действия слабого постоянного тока при неинвазивном использовании являются именно поляризационные эффекты.
В их основе лежит градуальное изменение уровня возбудимости невролеммы и синаптического аппарата, что делает их более чувствительными для восприятия восходящих афферентных потоков.
Под действием направленной микрополяризации на различные корковые структуры происходит избирательное вовлечение в системный эффект дистантно расположенных структурных образований, выраженность которого определяется наличием кортикофугальных и транссинаптических связей.
ТКМП и tDCS
Достаточно давно установлено повышение спонтанной спайковой активности в кортикальной области под анодом и ее снижение под катодом, причем в глубоких слоях коры (Creutzfelgt et al., 1962; Bindman et al., 1962; Purpura, McMurty, 1965). Влияние постоянного тока на импульсную активность нейронов традиционно связывают со сдвигом потенциала покоя корковых нейронов (Purpura, McMurty, 1965). В то же время, если постоянный ток прилагается относительно долго (5 мин), изменения частоты импульсной активности могут длиться несколько часов (Bindman et al., 1962). Относительно недавно (Nitsche, Paulus, 2001) ТКМП были вновь привнесены в экспериментальную, а позже и в клиническую практику под названием tDCS (transcranial direct current stimulation).
При tDCS меняется возбудимость кортикоспинальных (пирамидных) нейронов, причем при анодной поляризации (когда анод находится на проекции первичной моторной коры (М1), а катод – в области правого лобного полюса). Использовался общепринятый в настоящее время метод тестирования возбудимости первичной моторной коры путем ее магнитной стимуляции одиночными импульсами и регистрации моторных вызванных потенциалов (от мышцы, проекция которой в М1 стимулировалась). В соответствии с данными, полученными на животных, изменения возбудимости сохраняются и после окончания tDCS, если воздействие продолжалось более 3 мин (Nitsche, Paulus, 2000) и остается достаточно стабильным на 1 ч, если tDCS проводилась? 10 мин (Nitsche, Paulus, 2001; Nitsche et al., 2003). Пролонгированный эффект tDCs в отношении кортикоспинальной возбудимости может быть модулирован посредством фармакопрепаратов, влияющих на возбудимость нейрональных мембран, и блокируется антагонистом NMDA-рецепторов декстрометорфаном (Liebetans et al., 2002). Антагонист NMDA-рецепторов не влиял на немедленный эффект tDCS, но блокировал долговременные эффекты tDCS не зависимо от их направленности (Nitsche et al., 2003). tDCS потенцировала эффект повышения возбудимости под влиянием высокочастотной ТМС (Lang et al., 2004), логически сопоставимый эффект tDCS был показан и в отношении низкочастотной (1 Гц) тормозной магнитной стимуляции.
Достаточно косвенно описанные феномены могут интерпретироваться как указания на длительную потенциацию (long-term potentiation, LTP) и так называемую длительную депрессию (long-term depression, LTD).
tDCS, системные и нейрохимические эффекты
Показано, что tDCS изменяет функционирование мозговых систем. tDCS первичной моторной коры облегчает опосредованное обучение (Nitsche et al., 2003), а воздействие на затылочную кору облегчает зрительно-моторное обучение (Antal et al., 2004). Анодная поляризация левой дорсолатеральной префронтальной коры в плацебо контролируемом эксперименте улучшала, а катодная несколько ухудшала показатели ассоциативного вербального теста при силе тока 2 мА (в отличие от плацебо и 1 мА) (Iyer et al., 2005) или улучшала рабочую память на последовательность букв (Fregni et al., 2005). Билатеральная анодная поляризация в течение 30 мин области проекций F