Ученые-эпигенетики, исследуя эту огромную генетическую территорию, нашли целый спрятанный мир, прекрасный в своей сложности. В отличие от генов, которые функционируют как относительно статичное хранилище закодированной информации, так называемая мусорная ДНК (или, если точнее, – некодирующая ДНК), похоже, предназначена для изменений, причем как в краткосрочной – в течение человеческой жизни, – так и в долгосрочной перспективе. Судя по всему, мусорная ДНК помогает биологическим механизмам принимать ключевые решения – например, превращать одну стволовую клетку (недифференцированную клетку, которая может развиться в клетку любого типа) в часть глаза, а другую стволовую клетку с такой же ДНК – например, в часть печени. Эти решения, похоже, принимаются под воздействием окружающей среды. Мы знаем, что это так: если взять стволовую клетку и поместить ее в печень животного, она становится клеткой печени. А если взять такую же стволовую клетку и поместить ее в мозг, она становится нервной клеткой
20
Один из самых занимательных – и неожиданных – уроков, которые мы получили из проекта «Геном человека» – это открытие, что наши гены очень похожи на гены мышей, которые похожи на гены других млекопитающих, а те, в свою очередь, на удивление похожи на гены рыб. Оказалось, что белки, вырабатываемые людьми, не уникальны в царстве животных. Людьми нас делают регуляторные сегменты генетического материала – те самые регуляторные сегменты, которые направляют развитие стволовых клеток во время роста в утробе и в течение всей остальной жизни. Может быть, те же механизмы, что способствуют созреванию клеток, функционируют и в течение поколений, помогая видам эволюционировать? По словам Артураса Петрониса, главы Эпигенетической лаборатории имени семьи Крембил в Центре борьбы с вредными привычками и душевными болезнями в Торонто, «нам нужен радикальный пересмотр ключевых принципов традиционной генетической исследовательской программы»
21
22
Чем больше мы изучаем эти таинственные 98 процентов, тем лучше понимаем, что на самом деле они функционируют как сложнейшая регуляторная система, которая контролирует активность наших клеток, словно большой молекулярный мозг. Во всех клетках победителей генетической лотереи содержится ДНК, которая регулирует рост и активность клеток лучше, чем у среднего человека. Не потому, что им просто так повезло, а потому, что их регуляторная ДНК – хромосомный «мозг», расположенный в огромной некодирующей части хромосом, – работает лучше. Как и вашему мозгу, ДНК нужно помнить, чему она научилась, чтобы правильно работать.
ЯДРО: ТАМ, ГДЕ ПИЩА ПРОГРАММИРУЕТ ГЕНЫ
Вся ваша ДНК содержится в специальном «отсеке» ваших клеток – в ядре. В ядре ДНК разделена на части, которые называются хромосомы. Каждая из хромосом, если ее развернуть, будет в длину несколько футов, но все сорок шесть хромосом упакованы в пространство размером всего лишь несколько микронов, обернутые вокруг особых структур, называемых гистонами. Эти свернутые нити с генетической информацией могут ослабляться, делая какой-либо участок ДНК доступным для соединения с ферментами и таким образом «включая», или запуская экспрессию конкретного гена или набора генов. Питательные вещества из еды, в частности, витамины и минералы, а также гормоны и белки, вырабатываемые организмом, играют разнообразные роли в регулировании этого наматывания и ослабления, называемого «дыханием». Чем больше мы узнаём, тем лучше понимаем, что наши гены живут своей жизнью. Эпигенетика только-только затронула поверхность этой динамической системе контроля над регуляцией генов. Мы уже знаем, что хромосомные данные обрабатываются по аналоговому, а не цифровому принципу, что позволяет нашей ДНК хранить и обрабатывать намного больше информации, чем раньше представлялось.
Один из примеров того, что происходит, когда ДНК «забывает», как надо работать, – рак. Рак развивается в клетках, которые неправильно поняли свою роль как части совместного предприятия и разучились хорошо себя вести в организме. ДНК, управляющая раковой клеткой, по сути, перестает понимать, что происходит, и считает, что ее назначение – заставлять клетку постоянно делиться, не задумываясь о клетках-соседях, пока эта растущая масса клонов не начинает убивать соседние клетки. Вот как эпигенетика может работать против нас.
Одно из положительных качеств эпигенетики – способность придумывать новаторские, творческие решения для неидеальных генов и достигать умных компромиссов. Возьмем для примера развитие глаза. Внутри сетчатки на задней поверхности глаза располагается диск зрительного нерва, который служит центральной точкой фокуса для входящего в него света, обеспечивая так называемое центральное зрение. Такая простая вещь, как нехватка витамина А в раннем детстве, может заставить гены придумать, как сформировать этот диск в условиях нехватки питательных веществ. Результат? Вместо идеально круглого диска получается овальный, который приводит к близорукости и астигматизму
23
Творческие силы этого решающего проблемы «интеллекта» не могут работать без справочной информации. Каждое решение принимается на основе данных обо всех трудностях, которые довелось преодолеть вашей ДНК и ДНК ваших предков. Иными словами, ваша ДНК учится.
Как хромосомы учатся
Чтобы понять принципы работы нашего генетического мозга и ответить на вопрос, почему он иногда работает совсем не так хорошо, как хотелось бы, давайте поближе присмотримся к хромосомам.
Каждая из ваших сорока шести хромосом – это на самом деле очень длинная молекула ДНК, содержащая до трехсот миллионов пар генетических букв, называемых нуклеиновыми кислотами. В генетическом алфавите – всего «четыре» буквы: A, G, Т и С. Все наши генетические данные закодированы сочетаниями этих четырех букв. Замените одну букву, и вы измените целое сочетание – а вместе с этим и его смысл. Измените смысл – и, вполне возможно, вы измените весь процесс роста организма.
Биологи долго считали, что замена буквы – это единственный способ вызвать изменения в физиологии. Эпигенетика же показала нам, что куда чаще у разных людей физиология развивается по-разному не потому, что у них навсегда меняются буквы в ДНК, а потому, что к двойной спирали ДНК или другому ядерному материалу прикрепляются временные маркеры – эпигенетические метки – и изменяют экспрессию генов. Некоторые из этих маркеров присутствуют уже при рождении, но в течение жизни одни маркеры отсоединяются от ДНК, а другие – присоединяются. Ученым нужно было узнать, что значат эти метки. Дело просто в старении ДНК, или же происходит что-то другое – намного более интересное? Если бы у всех в течение всей жизни метки были одинаковые, это было бы просто признаком старения. Но вот если метки разные, это значит, что разный жизненный опыт приводит к разному функционированию генов. Кроме того, это значит, что в каком-то смысле наши гены умеют учиться.
В 2005 году испанские ученые смогли разгадать эту загадку. Они подготовили хромосомы двух пар идентичных близнецов: одним близнецам было по три года, другим – по пятьдесят. С помощью флуоресцентных зеленых и красных молекул, которые прикрепляются соответственно к эпигенетически модифицированным и ^модифицированным сегментам ДНК, они исследовали два набора генов. Гены детей оказались очень похожими; это показало, что, как и ожидалось, близнецы начинают жизнь с одинаковыми генетическими метками. Напротив, хромосомы пятидесятилетних горели красно-зеленым, словно две совсем по-разному украшенных новогодних елки. За время жизни генетические метки изменились так, что идентичные близнецы с точки зрения генетического функционирования стали совсем не идентичными
24
25
Различия в генетических метках могут объяснить, почему у близнецов с одинаковой ДНК могут возникать совершенно разные проблемы со здоровьем. Если, скажем, одна из сестер-близнецов курит, пьет и питается одним фастфудом, а другая хорошо ухаживает за своим телом, то два набора ДНК получают совершенно разные химические «уроки»: один получает сбалансированное образование, а другой, образно говоря, вместо школы бегает по грязным улицам химического хаоса.
В каком-то смысле можно сказать, что наш образ жизни учит гены, как им себя вести. Выбирая между здоровой и нездоровой едой или привычками, мы программируем гены на хорошее или плохое поведение. Ученые нашли уже немало методик, с помощью которых два набора одинаковых ДНК можно заставить функционировать по-разному. На данный момент список этих процессов следующий: букмаркинг, импринтинг, сайленсинг генов, деактивация Х-хромосомы, позиционный эффект, перепрограммирование, трансвекция, материнские эффекты, модификация гистонов и парамутации. Многие из этих эпигенетических регуляторных процессов помечают участки ДНК маркерами, которые определяют, как часто ген разворачивается и раскрывается. После раскрытия ген подвергается воздействию ферментов, которые превращают его в белок. Если же он не раскрывается, то остается спящим, а белок, который он кодирует, не экспрессируется.
Если одна из сестер пьет много молока и переезжает на Гавайи (где ее кожа, реагируя на солнце, вырабатывает витамин D), а другая избегает молочного и остается жить в Миннесоте, то у нее вполне предсказуемо будут более слабые кости, чем у первой сестры, и она, скорее всего, будет страдать из-за проблем с бедрами, спиной и другими костями, вызванных остеопорозом
26
27
То, как люди живут, их образ жизни – это все действует не только на них, но и по принципу домино может передаться их детям и внукам»
28
Больше всего меня восхищает интеллектуальность системы. Наши гены словно научились вести записи, напоминать себе, что делать с различными питательными веществами, которые они получают. Вот как это делается. Давайте представим, что ген, отвечающий за строительство костей, помечен двумя эпигенетическими маркерами: один связывается с витамином D, другой – с кальцием. Теперь давайте представим, что когда витамин D и кальций одновременно связываются с соответствующими маркерами, ген разворачивается и может экспрессировать. Если кальция и витамина D нет, то ген остается спящим, и костей строится меньше. Эпигенетические регуляторные метки, по сути, служат записками-напоминалками: Когда у тебя в распоряжении много витамина D и кальция, то сделай побольше белка для строительства костей, который ты кодируешь. И – вуаля, ваши кости постепенно становятся сильнее и длиннее! Это на самом деле очень элегантная конструкция.
Конечно, ДНК не «знает», чем занимается конкретный ген. Она даже не знает, для чего нужны питательные вещества, с которыми она контактирует. С помощью механизмов, которые пока еще не до конца понятны, ДНК была в прошлом запрограммирована эпигенетическими маркерами, которые умеют включать или выключать отдельные участки ДНК, реагируя на определенные питательные вещества. Вся система программирования «заточена» под изменения; впрочем, эти маркеры могут отсоединиться или быть удалены, и генетический мозг забудет, по крайней мере, на время, информацию, которую в него запрограммировали.
Почему ДНК забывает?
Недавние открытия показывают, что, подобно многим людям, ДНК с годами становится забывчивой.
Один из самых хорошо изученных факторов риска для расстройства развития мозга у детей – это возраст отца. Все яйцеклетки, содержащиеся в яичниках женщины, создаются еще до ее рождения, а вот у мужчин постоянно вырабатываются все новые «партии» сперматозоидов, начиная с подросткового возраста. В период полового созревания сперматогонии (предшественники полнофункциональных сперматозоидов) начинают делиться примерно по двадцать три раза в год. Каждое деление – важнейший процесс: нужно в точности повторить не только все три миллиарда букв кода ДНК, но и все эпигенетические закладки, которые помогут этой ДНК «вспомнить», какие гены включать или выключать, реагируя на сигналы от питательных веществ и гормонов – иными словами, набор скоординированных функций, который необходим для оптимального роста и здоровья в течение всей жизни будущего ребенка.
Многочисленные ферменты играют роль «редакторов» и «корректоров» и гарантируют почти идеальную точность копирования ДНК, но вот с эпигенетическими закладками все не так радужно
29
30
31
Но на геномную память влияет не только возраст мужчины, но и то, насколько хорошо он за собой ухаживает. Я считаю, что даже немолодые мужчины могут значительно повысить вероятность рождения здоровых детей, если они будут поддерживать свои фабрики спермы в яичках хорошим питанием – это отличная стратегия обеспечения качества на сперматозоидном конвейере.
В 2014 году генетики, работавшие вместе с нью-йоркским Медицинским колледжем имени Альберта Эйнштейна, нашли доказательства того, что низкий уровень определенных питательных веществ действительно способствует накоплению этих ошибок копирования. Фолиевая кислота, витамин В
12
32
Хорошее питание может исправить некоторые эпигенетические ошибки
Я только что показала вам доказательства предположения, что хорошая диета может помочь предотвратить эпигенетические ошибки, приводящие к перманентным мутациям. Но может ли диета исправить прежние ошибки до того, как они выйдут на уровень мутации? Иными словами, может ли хорошее питание помочь вашим генам вернуться к более ранней адаптивной стратегии, не дав неудачной стратегии навсегда вписать себя в генетическую летопись в виде мутации?
Два нижеприведенных исследования показывают, как стратегию, связанную с предрасположенностью к лишнему весу, можно включить или выключить, модулируя питание в утробе.
В исследовании 2010 года, в котором рассматривалось, как плохое питание матери и ее лишний вес влияет на следующие поколения, ученые сделали вывод: «Плохое питание в утробе может вносить немалый вклад в нынешний цикл ожирения»
33
Неужели достаточно, чтобы одна мама плохо питалась, чтобы приговорить все последующие поколения к ожирению? А вот здесь нас ждет хорошая новость. Плохое питание может привести к проявлению нежелательных свойств, а вот хорошее питание может заставить эпигенетическую систему адаптации вернуться к более ранней стратегии, подходящей для более оптимальной питательной среды.
Некоторые классические эпигенетические исследования показывают, что забытые стратегии можно вспомнить – по крайней мере, в некоторых обстоятельствах, – если дать генам поддержку посредством питательных веществ. Вот почему я считаю, что все мы в потенциале можем быть победителями генетической лотереи – или, по крайней мере, стать родителями таких победителей: забывчивый геном можно заново научить потерянным навыкам.
Второе исследование показывает, что оптимизация питания в утробе может оказать противоположный эффект – убедить эпигеном отказаться от стратегии набора веса и выбрать вместо нее стратегию, обеспечивающую оптимальное строение тела. Доктор Рэнди Джертл из Университета Дьюка в Дарэме, штат Северная Каролина, изучал воздействие укрепляющих питательных веществ на агути, породу мышей, известную своим желтым цветом и предрасположенностью к развитию сильного ожирения, за которым следует диабет. Начав с самки агути, которую ранее кормили обычным кормом для мышей, он стал давать ей специально разработанный корм с витамином В