Когда ученые использовали CRISPR в экспериментах с эмбрионами приматов для создания первых обезьян с отредактированными генами, я задавалась вопросом, сколько времени пройдет, прежде чем какие-нибудь ученые-бунтари попытаются проделать то же самое с людьми. Поскольку я биохимик, мне никогда до этого не приходилось работать с модельными животными[4], с человеческими тканями и уж тем более с пациентами-людьми; привычная мне экспериментальная обстановка была ограничена чашками Петри и пробирками, которые использовали сотрудники моей лаборатории. Но теперь я своими глазами видела, как технологию, которую я помогла создать, применяют в исследованиях, способных радикально изменить и наш вид, и мир, в котором мы живем. А вдруг мы, сами того не желая, усугубим социальное или генетическое неравенство или запустим новую волну евгеники? К каким последствиям применения CRISPR нам готовиться?
Меня подмывало оставить эти рассуждения тем, кто специализируется на проблемах биоэтики, и вернуться к воодушевляющим биохимическим исследованиям, которые и вывели меня на CRISPR. Но в то же время как первопроходец в этой области я чувствовала, что обязана принять участие в дискуссии о том, каким образом могут и должны быть использованы технологии, основанные на CRISPR. В частности, мне хотелось убедиться, что в обсуждениях участвуют не только исследователи и специалисты по биоэтике, но и самые различные группы заинтересованных лиц, в том числе социологи, политические деятели, представители духовенства, законодатели и рядовые граждане. Учитывая, что научный прогресс оказывает влияние на все человечество, я считала своим долгом привлечь к дискуссии как можно больше участников из самых разных частей общества. Более того, мне казалось, что разговор следует начать немедленно, до того как новые случаи применения технологии сведут на нет любые попытки управлять ее развитием.
Поэтому в 2015 году, когда я руководила собственной лабораторией в Беркли и ездила по миру, представляя на семинарах и конференциях результаты своих исследований, я начала посвящать все больше времени вещам, до тех пор для меня совершенно несвойственным. Я отвечала на десятки вопросов репортеров обо всем – начиная с “дизайнерских детей” и гибридов свиньи и человека и заканчивая генетически модифицированными “сверхлюдьми”. Я разговаривала о CRISPR с губернатором штата Калифорния, с членами Управления по научно-технической политике Белого дома, с ЦРУ и даже выступала в Конгрессе США. Я организовала первую встречу для обсуждения этических вопросов, которые ставит техника редактирования генома, в особенности CRISPR, в самых разных областях – от репродуктивной биологии и генетики человека до сельского хозяйства, защиты окружающей среды и общественного здравоохранения. И, вдохновившись этой первой встречей, я помогла организовать гораздо более крупный Международный саммит по вопросам редактирования генома человека, собравший ученых и представителей других профессий из Соединенных Штатов, Великобритании, Китая и всего мира.
Во всех обсуждениях мы вновь и вновь возвращались к вопросу о том, каким образом нам следует управлять всей мощью новой технологии редактирования генома. Мы пока не нашли ответ, но шаг за шагом подбираемся к нему.
Редактирование генома вынуждает нас разобраться в непростой задаче: где провести этические границы при манипуляциях человеческими генами. Некоторые люди считают любое воздействие на гены мерзким и извращенным попранием священных законов природы и величия жизни. Другие воспринимают геном просто как программное обеспечение – нечто такое, что мы вполне можем исправить, почистить, обновить и улучшить; сторонники этой точки зрения полагают, что оставлять людей, которым можно помочь, заложниками ошибок в их генах – не только иррационально, но и аморально. Рассуждения такого толка побудили одних участников дискуссии требовать полного запрета редактирования генома еще не рожденных детей, в то время как их оппоненты призывают разрешить ученым проводить любые манипуляции с генами без всяких ограничений.
Мои собственные взгляды на проблему меняются (в том числе и в настоящее время), но меня поразил комментарий, сделанный в январе 2015 года на конференции, которую я организовала для обсуждения проблем редактирования генов в человеческих клетках зародышевого пути. Семнадцать человек, включая соавтора этой книги (и по совместительству моего бывшего аспиранта) Сэма Стернберга, сидели за столом для совещаний в калифорнийской долине Напа и вели жаркий спор о том, будет ли разрешено редактировать клетки зародышевого пути, и если да, то когда это случится. Внезапно кто-то придвинулся ближе к столу и очень тихо сказал: “Наступит время, когда неэтичным будет не воспользоваться редактированием генов эмбриональных клеток ради того, чтобы облегчить страдания человека”. Эта реплика кардинально поменяла ход нашей дискуссии, и она каждый раз всплывает у меня в памяти, когда я встречаюсь с родителями или будущими родителями, столкнувшимися с разрушительными последствиями генетических заболеваний.
Пока мы рассуждаем, исследования CRISPR продвигаются вперед. В середине 2015 года китайские ученые опубликовали результаты эксперимента, в котором они вводили CRISPR в человеческие эмбрионы. Исследователи использовали отбракованные, нежизнеспособные эмбрионы, но их исследование тем не менее стало важной вехой: впервые была сделана попытка прицельно отредактировать ДНК эмбриональных клеток человека.
Достижения подобного рода вызывают вполне оправданную тревогу. Однако мы не можем не заметить и фантастических возможностей, которые редактирование генома открывает для помощи людям, страдающим от инвалидизирующих наследственных заболеваний. Представьте себе, что человек, узнавший, что несет в себе мутантную копию гена HTT[5] (а это почти наверняка означает раннее наступление деменции), получит доступ к основанному на CRISPR лекарству, способному устранить мутацию еще до проявления каких-либо симптомов заболевания. Никогда раньше мы не были так близки к созданию методов излечения наследственных заболеваний, и важно, чтобы, пока идут споры по поводу редактирования геномов человеческих клеток зародышевого пути, мы не настроили общественность против CRISPR и не затруднили внедрение технологии в клиническую работу для лечения недугов, не передающихся по наследству.
У меня вызывают невероятный энтузиазм возможности, которые сулит нам редактирование генома. Исследования CRISPR – и те, что ведутся в научных лабораториях, и те, что проходят в биотехнологических стартапах (а последние уже получили более миллиарда долларов от венчурных инвесторов), – быстро приносят новые данные. Подстегивая развитие отрасли, научные работники и некоммерческие организации предлагают недорогие инструменты, основанные на CRISPR, ученым со всего мира, и таким образом исследования можно вести непрерывно и беспрепятственно.
Однако научный прогресс нуждается не только в исследованиях, инвестициях и инновациях: не менее важно участие общественности. До нынешнего времени революция CRISPR проходила по большей части за закрытыми дверьми лабораторий и биотехнологических стартапов. Изданием этой книги и рядом других действий мы надеемся вытащить эту революцию на всеобщее обозрение.
В первой части этой книги, которая называется “Инструмент”, мы с Сэмом рассказываем захватывающую предысторию технологии CRISPR: как она начиналась с исследований иммунной системы бактерий и какие преимущества получила в результате десятилетних разработок методов переписывания ДНК внутри клеток. Во второй части – “Задача” – мы исследуем бесчисленные возможности практического применения CRISPR на животных, растениях и человеке – как будущие, так и уже реализованные, – и обсуждаем невероятные перспективы и заметные трудности, ждущие на этом пути. Вы заметите, что книга рассказана от моего лица. Но ее писали мы оба, и мы оба разделяем большую часть выраженных в ней мнений. Мы выбрали такой способ изложения ради большей ясности и для того, чтобы наиболее полно раскрыть детали неповторимых впечатлений, полученных мной в течение многих лет.
Эта книга не задумывалась как строгое изложение истории CRISPR или как исчерпывающая хронология ранних этапов технологии редактирования генома. Мы скорее хотели подчеркнуть некоторые наиболее важные достижения в этой области и дать представление о том, как наша собственная работа сочеталась с результатами исследований других научных коллективов. Мы дали ссылки на источники там, где это было уместно, и призываем заинтересовавшихся читателей обращаться к дополнительным публикациям, чтобы получить больше информации о предмете, о котором мы пишем. Наконец, мы с огромным уважением отдаем должное бесчисленному множеству ученых, сыгравших ключевые и бесценные роли в изучении CRISPR и редактирования генома, и извиняемся перед теми коллегами, работы которых мы не смогли упомянуть из-за ограниченного объема книги.
Мы надеемся, что данная книга развеет мифы об этой восхитительной области науки и вдохновит вас разобраться в ней. Глобальная дискуссия по поводу редактирования генома уже началась; это исторический спор о будущем нашего мира – не больше и не меньше. Волна приближается. Давайте подплывем к ней и оседлаем ее вместе.
Часть I
Инструмент
Глава 1
В поисках исцеления
Недавно я услышала необыкновенную историю, которая хорошо показывает мощь и возможности технологии редактирования генома.
В 2013 году ученые из Национальных институтов здравоохранения США[6] столкнулись с медицинской загадкой. Изучая редкое наследственное заболевание, известное как синдром WHIM[7], они встретили пациентку, чье состояние казалось необъяснимым. В раннем возрасте у женщины (я буду называть ее Ким) была диагностирована эта болезнь, однако через много лет, когда специалисты НИЗ обследовали Ким, заболевание будто бы чудесным образом исчезло.
Синдром WHIM выявлен лишь у нескольких десятков человек в мире, и этот потенциально смертельный иммунодефицит приносит большие страдания тем, кому не повезло услышать такой диагноз. Причиной болезни является крошечная мутация – всего одна неправильная “буква” из 6 миллиардов “букв” ДНК: иными словами, заменены лишь около дюжины атомов. Но это крохотное изменение делает носителя синдрома WHIM чрезвычайно восприимчивым к заражению вирусом папилломы человека (ВПЧ), который вызывает образование неконтролируемо распространяющихся по всему телу бородавок. А они, в свою очередь, могут перерастать в рак.
О редкости заболевания наглядно говорит тот факт, что первой пациенткой, у которой сотрудники НИЗ диагностировали этот синдром еще в 1960-х годах, была Ким, ее же они и обследовали годы спустя (в научной литературе она известна как пациент WHIM-09). Ким страдала от болезни с рождения, и в течение жизни ее несколько раз госпитализировали из-за инфекций, связанных с синдромом.
В 2013 году Ким, которой к тому времени было уже 58 лет, пришла на обследование в НИЗ с двумя своими дочерьми, каждой из которых было по 20 с небольшим. У более молодой из двух женщин были классические симптомы заболевания, однако ученые очень удивились, когда обнаружили, что сама Ким казалась совершенно здоровой. Собственно, она это и подтвердила, заявив, что у нее нет никаких симптомов уже больше 20 лет. Поразительным образом Ким излечилась сама, без всякого медицинского вмешательства.
Ученые провели ряд экспериментов, чтобы понять, как произошло это спонтанное исцеление от потенциально смертельной болезни, и обнаружили некоторые важные зацепки. В клетках, взятых из щеки и с кожи Ким, все еще присутствовал мутантный ген, однако он необъяснимым образом исчез из клеток ее крови. Подвергнув ДНК кровяных клеток женщины более обстоятельному анализу, ученые обнаружили нечто еще более удивительное: у одной копии 2-й хромосомы отсутствовали целых 35 миллионов “букв” ДНК – и этот фрагмент целиком включал мутировавший ген под названием CXCR4. (Названия генов пишутся курсивом, а названия белков, которые кодируют эти гены, – прямым шрифтом. К примеру, ген HTT кодирует белок гентингтин; болезнь Гентингтона вызвана мутацией в гене HTT.) Остальные двести миллионов “букв” ДНК 2-й хромосомы были перемешаны – словно сквозь хромосому пронеслось торнадо и оставило ее составляющие в полном беспорядке.
Эти первоначальные открытия породили ряд новых вопросов. Как ДНК в клетках крови Ким стала такой “неорганизованной”, в то время как в других клетках организма она была в норме (не считая мутации в гене CXCR4)? Более того, почему, несмотря на то что хромосома, содержащая ген CXCR4, так сильно повреждена – на ней не хватает 164 генов! – клетки крови не просто выжили, но и нормально функционируют? Геном человека – полный набор всей генетической информации в наших клетках – содержит тысячи генов, необходимых для поддержания жизненно важных функций, таких как репликация ДНК и деление клеток, и казалось практически невероятным, что такое количество генов могут просто исчезнуть без вредных последствий для организма.
Проведя ряд опытов, ученые НИЗ понемногу приблизились к объяснению чудесного исцеления Ким. Они заключили, что в одной из клеток ее организма, должно быть, произошло редкое событие, обычно приводящее к катастрофическим последствиям, – хромотрипсис. Это явление было открыто недавно[8]; в результате хромотрипсиса хромосома внезапно разрушается, а затем восстанавливается, и это приводит к массовой перестановке генов в ней. Последствия такой трансформации для организма обычно либо незначительны (если поврежденная клетка немедленно умирает), либо очень серьезные (если перестановка в ДНК случайно активирует гены, вызывающие рак).
Однако в теле Ким хромотрипсис вызвал другие изменения. Мутировавшая клетка не просто нормально развивалась, но избавилась от гена, вызывающего синдром WHIM, так как в ней больше не было копии гена CXCR4, несущего болезнь.
Однако Ким повезло не только в этом. Ученые НИЗ определили, что “счастливая” клетка была, должно быть, гемопоэтической (кроветворной) стволовой клеткой. Из такой стволовой клетки происходят все виды кровяных клеток в теле, у нее есть практически неограниченный потенциал размножения и самообновления. Эта клетка передала свою измененную хромосому каждой дочерней клетке, что в итоге привело к обновлению всей иммунной системы Ким. Теперь в ней были только новые здоровые лейкоциты (белые кровяные тельца), в которых отсутствовала мутация гена CXCR4. Эта цепочка событий – настолько маловероятная, что я с трудом могла допустить мысль о реальности произошедшего, пока слушала доклад ученых, – фактически вывела из тела Ким неизлечимую болезнь, от которой она страдала с рождения.