Среди адгезивных сиалогликопротеинов перспективно определение уровня хондронектина, остеонектина и энтактина. Данные гликоконъюгаты выполняют функцию клеточно-опосредуемой адгезии в специализированной соединительной ткани: хрящевой (хондронектин), костной (остеонектин) и базальных мембранах почечных клубочков (энтактин). Клеточная рецепция и иммунологический контроль – наиболее значимые и целенаправленно изучаемые функции ГП.
Сиалогликопротеины, выполняющие специфические функции: трансферрин, групповые вещества крови, ферменты (сывороточная холинэстераза, у-глутамил-транспептидазы, атропинэстераза и др.), ингибиторы гемагглютинации, факторы свертывания крови (фибриноген, фактор Хагемана), внутренний фактор Кастля. Функцию клеточной адгезии выполняет клеточный фибронектин высокомолекулярный N-связанный сиалогликопротеин. Ключевую роль в паренхиматозно-стромальной организации играет комплекс «фибронектин-коллаген». Данное образование выступает как ориентир для клеток и триггерный механизм, непосредственно влияющий на метаболизм и дифференцировку клеток, с которыми эти образования контактируют. Со структурно-адгезивной ролью фибронектина тесно связаны функции регуляции клеточного роста и дифференцировки соединительной ткани, а также стимуляции фагоцитоза.
Протеогликаны – углевод-белковые компоненты животных тканей, в которых полисахаридные цепи ковалентно связаны с белком, занимающим в молекуле центральное положение. В отличие от гликопротеинов, углеводные цепи в молекулах протеогликанов представлены мукополисахаридами (хондроитинсульфатами, дерматансульфатом, кератансульфатом, гепарансульфатом и гепарином). Протеогликаны участвуют в обеспечении специфической клеточной адгезии и защите клеток от повреждения. В специализированных («тучных») клетках синтезируется протеогепарин, продукты ферментативного расщепления которого являются природными антикоагулянтами.
С функцией клеточной рецепции тесно связана клеточно- опосредуемая адгезия при воспалительном и иммунном ответе, которую в значительной мере выполняют члены семейства липокалинов. Среди представителей данного семейства широко представлена группа острофазных белков: αt-кислый гликопротеин (орозомукоид), нейтрофильный липокалин,
α} -макроглобулины, α2-микроглобулин фертильности и др.
Ключевым принципом в изучении организации соединительной ткани является принцип системного подхода. Согласно данному принципу все процессы, происходящие в биосистемах, обычно рассматриваются в зависимости от уровней организации живого: биосферного, популяционно-видового, организменного, органного, тканевого, клеточного, молекулярного. Из перечисленных выше уровней организации и регуляции в рассмотрении существа изучаемой проблемы важнейшее значение имеет уровень клетка- орган, поскольку соединительная ткань как система функционирует преимущественно в этом диапазоне. Саморегуляция синтеза и распада соединительной ткани на первой ступени осуществляется по принципу «обратной связи» – ретроингибирования избытком субстрата или, наоборот, растормаживания синтеза при дефиците необходимых продуктов.
Уровни (ступени) саморегуляции соединительной ткани
(по Д. Н. Маянскому, 1991):
1 ступень – саморегуляция на уровне одной клетки-продуцента основных компонентов соединительной ткани;
2 ступень – саморегуляция, возникающая между разными типами клеток соединительной ткани;
3 ступень – стромально-паренхиматозные взаимоотношения;
2.3.3. Критерии выраженности патологических проявлений при ДСТ
Гентские критерии диагностики синдрома Марфана (De Раере et al., 1996)
Большие критерии
Малые критерии
Костные
Наличие 4 признаков из 8 нижеследующих:
× килевидная деформация грудной клетки
× воронкообразная деформация грудной клетки, требующая хирургического вмешательства – отношение верхнего сегмента тела к нижнему <0,89 или отношение между
× размахом рук и ростом ≥ 1,03
× положительный тест «запястья» и большого пальца
× сколиоз более 20° или Спондилолистез
× выпрямление локтевого сустава до 170° и менее
× медиальное смещение медиальной лодыжки, приводящее к плоскостопию
× протрузия вертлужной впадины любой степени (подтвержденная рентгенографией)
× умеренная воронкообразная деформация грудной клетки
× гипермобильность суставов
× арковидное небо со скученностью зубов
× деформация черепа (долихоцефалия, гипоплазия
× скуловых костей, энофтальм, скошенные глазные щели, ретрогнатия).
Глазные
× подвывих хрусталика
× аномально плоская роговица (по результатам кератометрических изменений)
× удлинение оси глазного яблока (по данным УЗИ) с миопией
× гипоплазия радужной оболочки или мерцательной мышцы, вызывающая миоз
Сердечно-сосудистые
× расширение восходящей аорты с аортальной регургитацией или без таковой и вовлечением как минимум синусов Вальсальвы; или
× расслоение восходящей аорты
× пролапс митрального клапана
× расширение ствола легочной артерии при отсутствии клапанного или периферического легочного стеноза или любой другой очевидной причины в возрасте до 40 лет
× обызвествление митрального кольца в возрасте до 40 лет
× расширение либо расслоение стенки грудной или брюшной аорты в возрасте до 50 лет
Бронхолегочные
× отсутствуют
× спонтанный пневмоторакс
× апикальные буллы, подтвержденные рентгенограммой грудной клетки
Кожные
× отсутствуют
× атрофические стрии, не связанные с выраженными изменениями массы тела, беременностью или частым локальным механическим воздействием
× рецидивирующие или послеоперационные грыжи
Твердая мозговая оболочка
× – пояснично-крестцовая дуральная эктазия, выявленная при КТ или МРТ
× отсутствуют
Отягощенная наследственность
× наличие близких родственников, которые удовлетворяют данным диагностическим критериям:
× наличие мутации в FBN1, известной в качестве причины возникновения синдрома Марфана; или
× наличие ДНК-маркеров синдрома Марфана
× отсутствуют
Вилльфраншские критерии диагностики синдрома Эйлерса-Данло (1998)
Большие критерии
Малые критерии
Классический тип
× повышенная растяжимость кожи
× широкие
× атрофические рубцы (проявление слабости тканей)
× гипермобильность суставов
× гладкая бархатистая кожа
× подкожные кистоподобные узелки
× подкожные сферические образования
× осложнения гипермобильности суставов (растяжение сустава, вывихи и подвывихи, плоскостопие)
× мышечная гипотония, задержка развития моторики
× ушибы и кровоподтеки при незначительных ударах
выраженные проявления растяжимости и слабости тканей (грыжи пищеводного отверстия, анальный пролапс в детском возрасте, цервикальная недостаточность)
× хирургические осложнения (послеоперационные грыжи)
× генетическая предрасположенность к заболеванию)
ипермобильный тип
АртрохалазияАртралгия
продолжительностью
не менее 3 месяцев в 4
и более суставах
Артралгия не менее 3 месяцев в 1—3 суставах или боли в спине не менее 3 месяцев, Спондилолистез, спондилез
Подвывихи, вывихи более чем в 1 суставе или рецидивирующие в 1 суставе
Эпикондилит, бурсит, теносиновит
Марфаноподобная внешность (астенический тип телосложения, высокий рост, арахнодактилия (положительный тест запястья), отношение верхнего сегмента к нижнему <0,89, отношение роста к размаху рук> 1,03
Кожа: истончена, повышенная растяжимость
(складка на тыле киста оттягивается> 3 см), стрии, шов «папиросная бумага»
Глазные симптомы: нависающие веки антимонголоидный разрез глаз
Варикозные вены, вентральные грыжи, пролапс матки, прямой кишки
Синдром гипермобильности суставов устанавливается при наличии двух больших критериев, или одного большого и двух малых, или только четырех малых критериев.
Неклассифицируемый (недифференцированный) фенотип ДСТ
НДСТ диагностируется при выявлении не менее 6 малых внешних и/или висцеральных признаков ДСТ, после исключения дифференцированных синдромов. Обязательным является наличие отягощенного анамнеза.
Биохимические показатели свидетельствующие о наличии ДСТ
Общий оксипролин в суточной моче 30—70 мг/сутки
Процент свободного оксипролина 4—9 мг/сутки —
Уроновые кислоты сульфатированных ГАГ 3—5 мг/сутки
Общий оксипролин в суточной моче 0—30 мг/сутки
Сбший оксипролин з суточной моче 70—110 мг/сутки
Процент свободного оксипролина в суточной моче
Гексозы сульфатированных ГАГ 5—7 мг/сутки
Фибронектин в сыворотке крови 300—400 нг/мл
Гексозы сульфатированных ГАГ 1—3 от/сутки
Фибронектин 50—100 нг/мл
Уроновые кислоты суммарных ГАГ 5—8 мг/сутки
Гексозамины в сыворотке крови 1—3 ммоль/л
Уроновые кислоты суммарных ГАГ 1—3 мг/сутки
Процент свободного оксипролина в суточной моче
Гексозы суммарных ГАГ 6—12 мг/сутки
Уроновые кислоты сульфатированных ГАГ 0—3 мг/сутки
Гексозамины в суточной моче 80—110 мг/сутки
Оксипролин в сыворотке крови 20—50 ммоль/л
Гексозы суммарных ГАГ 20—24 мг/сутки
Оксипролин в сыворотке крови 80—110 ммоль/л
Фибронектин в сыворотке крови 100—200 нг/мл
ГАГ в сыворотке крови 0—3 ммоль/л
Гексозы, связанные с пептидами мочи 120—150 мг/сутки
Сиачовые кислоты в «сыворотке крови 0,1—0,2 ммоль/л
Г-1-концевой пропептид III типа проколлагена 0—3 мг/л
Сиаловые кислоты в сыворотке крови 0,4—0,5 ммоль/л
ГАГ в сыворотке крови 3—6 ммоль/л 1,55 0,120
В многочисленных исследованиях терапевтов, кардиологов и педиатров, посвященных НДСТ, неврологическая симптоматика описывается, в основном, в виде синдрома вегетативной дисфункции, астенического синдрома, вертеброгенного синдрома.
Неврологическое исследование, проведенное в Ижевской ГМА кафедрами неврологии и врача общей практики под руководством к. м. н. И.Л. Ивановой с тщательным анализом анкет и клинических данных, целенаправленной оценкой неврологического статуса пациентов в зависимости от типа ДСТ, а при НДСТ – от количества и степени выраженности предикторов дисплазии, проведенными более чем у 500 лиц с ДДСТ и НДДСТ выявил особенности частоты регистрации неврологических синдромов.
У 98,9% пациентов имелась пирамидная симптоматика без нарушения двигательной функции в виде гиперрефлексии чаще по гемитипу изолированно или в сочетании с легким центральным парезом мышц лица или языка, а также непостоянные кистевые и/или стопные патологические симптомы изолированно или в сочетании с легким центральным парезом мышц лица и языка. Так, слабости в конечностях наши пациенты не отмечали, однако периодически жаловались на утомляемость в ногах при длительной физической нагрузке (занятия спортом, длительная ходьба сельскохозяйственные работы и т.п.). При тщательном неврологическом осмотре выявлялись некоторое повышение мышечного тонуса чаще в ногах, оживленные рефлексы, а иногда даже патологические пирамидные симптомы (чаще такие, как симптомы Бабинского и/или Россолимо).
В 77,3% случаев у больных наблюдались легко или умеренно выраженные симптомы вестибулярной дисфункции в виде неточности при выполнении координаторных проб, покачивания при ходьбе и в позе Ромберга. Больные предъявляли жалобы на несистемное головокружение (чувство неустойчивости, покачивания при ходьбе, ощущение, что «обносит голову»).
У 74,2% лиц с НДСТ определялись вегетативные расстройства – синдром вегетативной дисфункции (вегетососудистая дистония, панические атаки и др.) чаще в виде периферической вегетативной
симптоматики (зябкость, похолодание, гипергидроз кистей и стоп, акроцианоз дистальных отделов конечностей, красный разлитой дермографизм и др.). У большинства пациентов выявлялась фоновая симпатикотония. При исходной нормо- и ваготонии лица с НДСТ имели симпатическую направленность при проведении вегетативных проб. Синдром вегетативной дисфункции формируется у значительного числа пациентов с НДСТ и одним из самых первых и в раннем детском возрасте является обязательным компонентом диспластического фенотипа. Выраженность клинических проявлений синдрома нарастает параллельно тяжести ДСТ.
У 68,0% человек выявлены признаки сегментарно-диссоциированного расстройства чувствительности на туловище и руках в виде куртки или полукуртки со снижением болевой и температурной чувствительности при сохранности глубокой чувствительности, а на лице в виде снижения чувствительности чаще в дистальных зонах Зельдера. Такие пациенты жаловались на периодическое онемение на лице, в руках и на грудной клетке.
В 41,2% случаев наблюдался легкий амиотрофический синдром в мышцах плечевого пояса и рук без нарушения функции в виде гипотонии и гипотрофии мышц с небольшим снижением глубоких рефлексов.
У 47,4% больных с НДСТ был выявлен легкий подкорковый синдром в виде дистонической установки пальцев рук и/или легких (чаще медленных, атетоидных) насильственных движений пальцев рук, мышц шеи, а иногда и мышц лица с некоторым снижением мышечного тонуса, а у 44,3% – легкие или умеренные нарушения глазодвигательной иннервации в виде одно- или двухсторонней слабости конвергенции, легкого пареза взора вверх и в стороны и др.
Достаточно часто у обследованных больных наблюдался астенический синдром в виде значительного снижения работоспособности, ухудшения переносимости физических и психоэмоциональных нагрузок; повышенной утомляемости. Астенический синдром также рано выявляется, но особенно ярко протекает в подростковом и молодом возрасте, сопровождая пациентов с НДСТ на протяжении всей жизни.
Синдром гипермобильности суставов в виде наклонности больных к частым вывихам и подвывихам суставов, растяжению связочного аппарата также наблюдался у наших пациентов. Максимальная гипермобильность суставов была в возрасте 13—14 лет, к 25—30 годам распространенность этого синдрома снижалась в 3—5 раз. (пробы со сгибанием и разгибанием исследуемого отдела позвоночника).
Вертеброгенный синдром в виде ювенильного остеохондроза позвоночника, нестабильности позвонков, межпозвонковых грыж, вертебробазилярной недостаточности, а также спондилолистеза был выявлен практически у всех обследованных пациентов. Развиваясь параллельно развитию торакодиафрагмального синдрома и синдрома гипермобильности, вертеброгенный синдром существенно усугубляет их последствия.
При проведении психометрических исследований (шкала Спилбергера-Ханина, тест качества жизни SF-36) у большей части больных наблюдались невротические/неврозоподобные расстройства (повышенная тревожность легкая депрессия, легкие и/или умеренные ипохондрические и обсессивно-фобические расстройства).
Наличие диспластикозависимых косметических изменений (аномалии прикуса, нарушение роста зубов, высокое арковидное готическое небо, аномалии строения ушей и др.) в сочетании с астеническим синдромом формируют психологические особенности этих больных: сниженное настроение, потеря ощущения удовольствия и интереса к различным видам деятельности, пессимистическая оценка собственного будущего, нередко с суицидальными мыслями. Закономерным следствием психологического дистресса является ограничение социальной активности, ухудшение качества жизни и значительное снижение социальной адаптации, наиболее актуальные в подростковом и молодом возрасте.