2.3. Коронавирус человека NL63
Коронавирус человека NL63 (HCoV-NL63) – Alphacoronavirus, возбудитель был выявлен в Нидерландах в 2004 году у семимесячного ребенка с бронхиолитом. Вирус происходит от зараженных пальмовых цивет и летучих мышей. Среди людей вирус обнаруживается у детей младшего возраста, пожилых людей и пациентов с ослабленным иммунитетом с острыми респираторными заболеваниями. Считается, что путь распространения HCoV-NL63 лежит через прямую передачу от человека к человеку в густонаселенных районах. Вирус может выживать до недели вне организма в водных растворах при комнатной температуре и три часа на сухих поверхностях.
Вирус представляет собой (+) одноцепочечный РНК-вирус, который поступает в клетку-хозяина через рецептор ACE2.
Заражение вирусом было подтверждено во всем мире и имеет связь со многими общими симптомами и заболеваниями. Наиболее распространенными симптомами являются лихорадка, кашель, ринит, боль в горле, хрипота, бронхит, бронхиолит, пневмония и круп.
Трудно провести различие между симптомами, вызванными инфекцией вируса HCoV-NL63, и симптомами, вызванными другими распространенными вирусами человека, что затрудняет диагностику и обнаружение. Обратная транскрипционная полимеразная цепная реакция образцов, взятых через носоглоточный мазок, является наиболее часто используемым методом обнаружения вируса. Вирусная культура или анализ сыворотки крови на антитела также могут быть использованы для подтверждения инфекции.
Центры по контролю и профилактике заболеваний США рекомендуют несколько мер для предотвращения заражения HCoV-NL63, включая: часто мыть руки с мылом и водой, избегать тесного контакта с больными людьми и не касаться глаз, рта или нос.
Лечение HCoV-NL63:
Зависит от тяжести ассоциированной симптоматики. Большинство легких и умеренных инфекций исчезнет само по себе. Симптомы можно облегчить, принимая обезболивающее или жаропонижающее, горячий душ или увлажнитель. Противовирусное лечение может быть необходимо для инфицированных пациентов, которые попадают в отделение интенсивной терапии (ОИТ) из-за острой респираторной инфекции. Внутривенный иммуноглобулин является одобренным FDA ингибитором HCoV-NL63, который также используется для лечения первичного иммунодефицита, RSV и болезни Кавасаки. Последние данные предполагают связь инфекции HCoV-NL63 с болезнью Кавасаки, системным васкулитом в детстве, который может привести к аневризму коронарных артерий. В развитых странах болезнь Кавасаки является наиболее распространенной причиной приобретенных пороков сердца у детей. Вирус использует тот же клеточный рецептор, что и SARS-CoV (ACE2). HCoV-NL63 также был обнаружен в кишечном тракте инфицированных людей и связан с гастроэнтеритом. Этот тип инфекции является прямым результатом вирусной инвазии слизистой оболочки кишечника.
2.4.Коронавирус человека OC43
Коронавирус человека OC43 (HCoV-OC43) – Betacoronavirus A, возбудитель выявлен в 1967 году. Поражает людей и крупный рогатый скот. OC43 – один из семи известных коронавирусов, заражающих людей, ответственный за примерно 10-15 % случаев ОРВИ.
Оболочечный (+) одноцепочечный РНК-вирус, который проникает в клетку, связываясь с рецептором N-ацетил-9-О-ацетилнейраминовой кислоты. Имеет, как и другие коронавирусы из подрода Embecovirus, короткий белок-шип, так называемую гемагглютинин-эстеразу (НЕ).
Идентифицированы четыре генотипа HCoV-OC43 (от A до D) с генотипом D, скорее всего возникшим в результате генетическойрекомбинации. Полное севенирование генома двух штаммов генотипов C и D и бутскан-анализ показывают признаки рекомбинации между генотипами B и C при образовании генотипа D. Из 29 идентифицированных штаммов ни один не принадлежит к более древнему генотипу A. Метод молекулярных часов с использованием шипа и нуклеокапсида относит ближайшего общего предка всех генотипов к 1950-м годам, генотип B к 1990-м годам и генотип C к концу 1990-х – началу 2000-х годов. Рекомбинантные штаммы генотипа D были обнаружены уже в 2004 году.
Сравнение HCoV-OC43 с ближайшим к нему штаммом рода Betacoronavirus 1, коронавирусом КРС, показало, что у них был ближайший общий предок в конце XIX века, при этом несколько методов датируют разделение примерно 1890 годом, что заставило исследователей предположить, что попадание первого штамма в человеческое население вызвало пандемию гриппа 1889-1890 годов. HCoV-OC43, вероятно, зародился у грызунов.
Наряду с HCoV-229E, видом из рода Alphacoronavirus, HCoV-OC43 входит в число известных вирусов, вызывающих простуду. Оба вируса могут вызывать тяжелые инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию у младенцев, пожилых людей и лиц с ослабленным иммунитетом, например, тех, кто проходит химиотерапию, и людей с ВИЧ/СПИДом.
Обыденность вируса в течение длительного времени не привлекала к нему внимания исследователей: подобно 229Е, он был «вирусом-сиротой», не имевшим в отличие от SARS и MERS даже «затейливого» названия. Однако, предположения о его связи с пандемией «русского гриппа» 1889-1890 годов – основанное на вышеописанном исследовании генома и сходству симптомов поражения нервной системы – возможно, свидетельствует о существенном и сравнительно быстром ослаблении патогенности коронавируса.
Вообще в настоящее время штаммами, круглогодично приводящим к заболеваниям по типу нетяжёлого ОРВИ являются коронавирусы HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1.
2.5.Коронавирус человека HKU1
Коронавирус человека HKU1 (HCoV-HKU1) – Betacoronavirus A, возбудитель обнаружен в Гонконге в 2005 году, последующие исследования показали, что он имеет глобальное распространение и более ранний генез. Вирус вызывает заболевание верхних дыхательных путей с симптомами обычной простуды, но может прогрессировать до пневмонии и бронхиолита. Он был впервые обнаружен в январе 2004 года у одного человека в Гонконге.
Вирус представляет собой оболочечный (+) одноцепочечный РНК-вирус, который проникает в клетку-хозяина, связываясь с рецептором. Он имеет ген гемагглютининовой эстеразы (HE), который отличает его как члена рода Betacoronavirus и подрода Embecovirus. Филогенетический анализ показал, что HKU1 наиболее тесно связан с вирусом гепатита мыши (MHV) и отличается в этом отношении от других известных бетакоронавирусов человека , таких как HCoV-OC43. При анализе генов РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), Спайка (S) и нуклеокапсида (N) были обнаружены несовместимые филогенетические связи. Полное секвенирование генома 22 штаммов HCoV-HKU1 подтвердило, что это произошло в результате естественной рекомбинации.HCoV-HKU1, вероятно, возник у грызунов.
Структуры спайков HCoV-HKU1 и белков HE были разрешены Cyro-EM в 2016 и 2020 годах соответственно. Белок S (PDB: 5108) был отмечен своим большим размером. Белок HE (PDB: 6Y3Y) отличается от обычных (например, в OC43) тем, что имеет гораздо меньший рудиментарный лектиновый домен. Этот домен защищен от распознавания иммунной системой посредством изменения размера и гликозилирования.
Прослеживающий анализ отрицательных носоглоточных аспиратов SARS от пациентов с респираторными заболеваниями в период ОРВИ в 2003 году выявил наличие РНК CoV-HKU1 в образце от 35-летней женщины с пневмонией. Первые известные случаи заболевания в Западном полушарии были обнаружены в 2005 году после анализа более старых образцов клиническими вирусологами в больнице Йель-Нью-Хейвен в Нью-Хейвене, которым было любопытно узнать, находится ли HCoV-HKU1 в их районе. Они провели исследование образцов, собранных в 7-недельный период (декабрь 2001 – февраль 2002 года) у 851 младенца и ребенка. У 9 детей обнаружен человеческий коронавирус HKU1. У этих детей были инфекции дыхательных путей во время сбора образцов (у одной девочки настолько тяжелые, что потребовалась искусственная вентиляция легких). Исследователи сообщили, что штаммы, выявленные в Нью-Хейвене, были похожи на штамм, обнаруженный в Гонконге, и предполагали всемирное распространение.
2.6.Атипичная пневмония
Атипичная пневмония (SARS-CoV) – Betacoronavirus B, возбудитель тяжёлого острого респираторного синдрома (ТОРС), первый случай заболевания которым был зарегистрирован в 2002 году в южном Китае, провинция Гуандун. Заражение в течение 2 месяцев распространилось на соседние Гонконг и Вьетнам, а в конце февраля 2003 года и далее – на другие страны и континенты. Случаи заболевания обнаруживались в 29 странах, всего было отмечено 8273 случаев, из которых 775 закончились смертельным исходом (летальность 9,6 %). Последний случай заболевания ТОРС был зафиксирован в июле 2003 года на Тайване. Эпидемия была остановлена мерами контроля по распространению инфекции.
Заболевание было вызвано коронавирусом SARS-CoV, представляющим из себя одноцепочечный положительный РНК-вирус с наличием оболочки. Считается, что изначальным источником вируса SARS-CoV были подковоносные летучие мыши, а к людям перешёл через гималайских цивет. Исследование длительностью в 5 лет выявило, что все составные части генома SARS-CoV присутствуют у ТОРС-подобных коронавирусов, циркулирующих среди подковоносных летучих мышей в одной из пещер китайской провинции Юньнань. Есть вероятность, что вирус SARS-CoV появился в результате рекомбинации генов между данными вирусами.
Несмотря на принятие некоторых, не слишком успешных, мер по борьбе с распространением заболевания, китайские правительственные должностные лица решили не информировать Всемирную организацию здравоохранения о резком росте количества инфицированных жителей и до февраля 2003 года ограничивали освещение средствами массовой информации фактов обнаружения и распространения данного заболевания в целях сохранения доверия общественности к способности властей быстро справиться с проблемой.
Доктор Карло Урбани быстро выявил, что возбудитель инфекционного заболевания является атипичным и крайне опасным. Он и его коллеги добились введения жёстких карантинных мер, направленных на оперативную локализацию инфекционного заболевания. Они смогли убедить правительство Вьетнама в срочной необходимости введения всеобщего карантина, хотя это и создавало серьёзные экономические трудности для страны.
Если сравнить эпидемию атипичной пневмонии (ТОРС) во Вьетнаме и соседними с ним государствами, такими как Китай, Гонгконг, Сингапур и другие, то Вьетнам явился первой страной, в которой ВОЗ приостановила карантин.
Вьетнамская группа медицинских работников пополнилась специалистами из интернациональных групп врачей, у которых был опыт работы с вирусом Эбола, то есть в эпидемиологическом и клиническом исследовании приняли участие наиболее квалифицированные специалисты, имевшие опыт работы с инфекционными заболеваниями, для которых характерна высокая контагиозность.
По данным ВОЗ, метод борьбы с эпидемией ТОРС, который разработал микробиолог Карло Урбани в 2003 году, до сих пор представляет собой актуальный международный протокол по борьбе с этим типом заболевания.
Заболевание характеризуется вирусной пневмонией, быстро прогрессирующей до дыхательной недостаточности. Смертность была намного выше у пациентов старше 50 лет, достигая уровня летальности, приближающегося к 50 % для этой подгруппы пациентов.
Для заболевания характерны следующие симптомы:
– лихорадка (температура тела 38°С или выше, озноб);
– головная боль;
– общее недомогание;
– мышечные боли;
– сухой, непродуктивный кашель.
Типичной особенностью ТОРС является отсутствие чихания и насморка – симптомов простуды. ТОРС начинается с лихорадки, которая обычно возникает через 2-7 дней после инфицирования, но в то же время симптомы заболевания могут отсутствовать на протяжении 10 дней. Часто возникают озноб, головная и мышечные боли, общее чувство дискомфорта. По прошествии 2-7 дней с начала заболевания появляется сухой кашель. Иногда ТОРС прогрессирует в тяжёлую пневмонию, приводящую к дыхательной недостаточности и развитию гипоксемии.
Пациент является наиболее контагиозным (заразным) при развитии симптомов заболевания. До сих пор непонятно, возможно ли инфицирование других людей до появления клинических симптомов заболевания (в период продрома) или же после их исчезновения. В качестве профилактики CDC рекомендует выздоровевшим людям воздержаться от посещения общественных мест в течение 10 дней после исчезновения симптомов.
Примерно у 25 % пациентов болезнь протекала тяжело и прогрессировала в острый респираторный дистресс-синдром. Чаще всего это происходило у людей возрастом за 50 лет либо при наличии хронических заболеваний, включая диабет, хронический гепатит и заболевания сердца. Иммунный ответ организма, вероятно, также вносил свой вклад в тяжесть заболевания, косвенно на это указывает ухудшение состояния некоторых больных на второй неделе болезни на фоне снижения количества вируса в организме.
Общая летальность оценивается в 9-12 %.
Частой среди пациентов была лимфопения при нормальном или немного сниженном количестве нейтрофилов в крови. Лимфопения может служить маркером течения заболевания.
В других случаях с тяжёлым течением заболевания и смертельным исходом связана нейтрофилия и тромбоцитопения. При этом нейтрофилия ассоциировалась с бактериальной инфекцией, большая часть которой была внутрибольничной и проявлялась в виде пневмонии или сепсиса. Возможно, бактериальная инфекция была результатом применения кортикостероидов.
С учётом известных путей передачи ТОРС были разработаны перечни ограничительных мер для медицинских и общественных учреждений. Это предполагает соблюдение определённых ограничительных мер в отношении пациентов с подозрением на ТОРС или подтверждённом диагнозе ТОРС:
1) стандартные меры предосторожности (гигиена рук);
2) меры предосторожности при непосредственном контакте (использование халатов, защитных очков, перчаток);
3) меры по ограничению воздушно-капельного распространения инфекции (отрицательное давление в комнатах, где находятся пациенты, использование одноразовых респираторов N 95).
С 2004 г. новых случаев атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV, в мире не зарегистрировано.
Лечение:
Лечение ТОРС было эмпирическим, большинству пациентов назначали кортикостероиды и рибавирин. На текущий момент известно, что рибавирин оказывал слабый эффект против вируса, а из его побочных эффектов отмечалась обратимая гемолитическая анемия, которая проходила по окончании курса лечения. У 60 % больных, принимавших рибавирин, был снижен уровень гемоглобина в крови, в общем же случае при применении рибавирина рекомендован мониторинг уровня гемоглобина. Несмотря на побочные эффекты, препарат хорошо переносился больными.
Кортикостероиды, вероятно, причиняли в большей степени вред. Среди части пациентов применялись лопинавир и ритонавир и внутривенные иммуноглобулины, однако нет чётких доказательств их пользы или вреда. Также известны единичные сообщения о пользе интерферона альфа и интерферона бета.
Ни одна из терапий не доказала свою эффективность.
При нарастании явлений дыхательной недостаточности пациент переводился на искусственную вентиляцию легких.
Ретроспективный анализ различных исследований показал, что нейтрофилия может указывать на бактериальную инфекцию, в случае чего могут применяться антибиотики широкого спектра действия.