В начале ХХ века Россу был необходим именно такой подход. Когда он доказал, что малярию разносят комары Anopheles, многие его коллеги считали, что контроль численности комаров не поможет в борьбе с болезнью. Это делало описательный анализ невозможным: как оценить предлагаемые меры, если они не используются? Однако благодаря своим моделям Росс убедился, что долговременное снижение численности комаров должно дать результат. Оставалось лишь убедить всех остальных.
Сегодня нам кажется странным, что идеи Росса встретили такое сопротивление. Дело в том, что, несмотря на бурное развитие эпидемиологии как науки и появление новых методов анализа заболеваний, медицинское сообщество относилось к малярии не так, как Росс. По сути, это было столкновение двух разных философий. Большинство медиков подходили к малярии с описательным инструментарием: изучая вспышки болезни, они прибегали к классификации, а не к расчетам. Но Росс настаивал на том, что процессы, лежащие в основе эпидемий, нужно анализировать количественными методами. «По сути, эпидемиология – это предмет математического анализа, – писал он в 1911 году. – И в ней было бы меньше нелепых ошибок (например, в отношении малярии), если бы больше внимания уделялось ее математическому изучению»[35].
Прошло еще много лет, прежде чем меры регулирования численности комаров получили широкое применение. Росс не дожил до тех времен, когда заболеваемость малярией существенно снизилась: в Англии болезнь существовала вплоть до 1950-х годов, а в континентальной Европе была побеждена только в 1975 году[36]. Его идеи постепенно находили понимание, но Росс жаловался, что процесс идет медленно. «Миру требуется не меньше десяти лет, чтобы понять новую идею, – писал он, – какой бы важной или простой она ни была».
Со временем к Россу присоединились другие. Одним из участников экспедиции 1901 года в Сьерра-Леоне был молодой врач из Глазго Андерсон Маккендрик. Он получил высшие баллы на экзаменах Индийской медицинской службы и после поездки в Сьерра-Леоне должен был отправиться в Индию[37]. На обратном пути в Британию Маккендрик и Росс долго беседовали о математических аспектах эпидемий. В последующие годы они продолжали обмениваться идеями. В конце концов Маккендрик в достаточной степени овладел математикой, чтобы попытаться развить анализ Росса. «Прочел вашу работу, – писал он Россу в августе 1911 года. – Я пытаюсь прийти к тем же выводам с помощью дифференциальных уравнений, но это очень трудная задача, и мне приходится расширять свои познания в математике в новых направлениях. Не уверен, что смогу получить то, чего хочу, но “следует пробовать даже то, что может казаться невозможным”»[38].
Маккендрик подвергся резкой критике со стороны статистиков, в том числе Карла Пирсона, который опирался исключительно на описательный анализ и отвергал механистические методы Росса. «Сторонники Пирсона, как всегда, все смешали в кучу, – писал Маккендрик Россу, прочитав некорректный анализ малярийных эпидемий. – Я не испытываю симпатии ни к ним, ни к их методам»[39]. Традиционный описательный подход был и остается важной частью медицинской науки, но он мало помогает понять, как происходит процесс передачи инфекции. Маккендрик был убежден, что будущее анализа эпидемий за более динамичным способом мышления. Росс придерживался той же точки зрения. «Рано или поздно появится новая наука, – однажды сказал он Маккендрику. – Но сначала мы с вами должны отпереть дверь, чтобы затем в нее вошли все, кто этого захочет»[40].
Летним вечером 1924 года во время эксперимента, который проводил Уильям Кермак, произошел взрыв, и едкая щелочь попала ему в глаза. Химик по образованию, Кермак изучал методы анализа спинномозговой жидкости. В тот вечер в лаборатории Королевского колледжа Эдинбурга он работал один. Ему пришлось два месяца провести в больнице, и после этого несчастного случая 26-летний Кермак полностью ослеп[41].
Во время пребывания в больнице Кермак просил друзей и сиделок читать ему книги по математике. Понимая, что зрение к нему не вернется, он тренировался получать информацию другим путем. У него была превосходная память, и математические задачи он решал в уме. «Просто невероятно, как много он мог сделать, не имея возможности записать что-либо на бумаге», – восхищался его коллега Уильям Маккри.
Выписавшись из больницы, Кермак продолжил заниматься наукой, но переключился на другие области. Он оставил химические опыты и начал разрабатывать новые проекты. В частности, он работал над математическим обеспечением исследований вместе с Андерсоном Маккендриком, который возглавил лабораторию в Эдинбурге. Проработав в Индийской медицинской службе два десятка лет, в 1920 году Маккендрик уволился и вместе с семьей переехал в Шотландию.
Кермак и Маккендрик развивали идеи Росса, пытаясь применить их к эпидемиям в целом. Они сосредоточились на одном из главных вопросов в изучении болезней: что приводит к окончанию эпидемии? В то время существовало два популярных объяснения. Либо передача инфекции прекращалась потому, что не оставалось восприимчивых к ней людей, либо по мере распространения эпидемии патоген становился менее заразным. Как выяснилось, в большинстве случаев оба объяснения неверны[42].
Как и Росс, Кермак и Маккендрик начали с разработки математической модели передачи болезни. Для простоты они предположили, что население перемешивается случайным образом. Подобно тому как это происходит при встряхивании камешков в сосуде, каждый человек в популяции обладает равными шансами встретиться с любым другим. В их модели эпидемия начиналась с определенного количества больных людей, а все остальные были восприимчивы к инфекции. После выздоровления человек приобретал иммунитет. Таким образом, всех людей в популяции можно разделить на три группы на основе их состояния:
Эту модель часто называют «моделью SIR» – по первым буквам названий групп (англ. susceptible, infectious, recovered). Предположим, в популяции численностью 10 тысяч человек один человек заболевает гриппом. Если мы смоделируем эпидемию гриппа с помощью модели SIR, то получим следующую кривую:
Модель SIR для эпидемии гриппа
Смоделированная здесь эпидемия развивается медленно, поскольку начинается с одного зараженного человека, но через 50 дней все равно достигает пика. Через 80 дней она практически заканчивается. Обратите внимание, что в конце эпидемии по-прежнему остается какое-то количество восприимчивых людей. Если бы заразились все 10 тысяч человек, то все они в конце концов попали бы в группу «Выздоровевшие». Модель Кермака и Маккендрика указывает на то, что этого не случится: вспышка заболевания может закончиться прежде, чем переболеют все до единого. «В общем случае эпидемия заканчивается раньше, чем заканчивается восприимчивое население», – писали они.
Почему заражаются не все? Все дело в переломе, который происходит в середине вспышки. На ранних этапах эпидемии восприимчивых людей много. В результате каждый день число новых зараженных превышает число выздоровевших, и эпидемия набирает обороты. Но со временем количество восприимчивых людей сокращается. Когда их становится достаточно мало, тенденция обращается вспять: ежедневно число выздоровевших превышает число зараженных, и эпидемия идет на спад. Еще остаются восприимчивые к инфекции люди, которые могут заразиться, но их немного, и у любого заболевшего больше шансов выздороветь, чем заразить кого-то еще.
Для иллюстрации этого эффекта Кермак и Маккендрик показали, как модель SIR воспроизводит динамику эпидемии чумы в Бомбее (ныне Мумбаи). В модели заразность патогена не меняется со временем; развитие и спад эпидемии зависят от меняющегося числа восприимчивых и зараженных.
Эпидемия чумы в Бомбее в 1906 году: модель и реальные данные
Перелом наступает на пике эпидемии. В этот момент людей с иммунитетом становится так много, а восприимчивых так мало, что эпидемия больше не может разрастаться. Поэтому тенденция меняется на противоположную, и начинается спад.
Когда в популяции набирается достаточное количество людей с иммунитетом, чтобы передача инфекции прекратилась, мы говорим о появлении стадного (коллективного) иммунитета. Этот термин предложил в начале ХХ века статистик Мейджор Гринвуд[43]. Ранее психологи уже использовали термин «стадный инстинкт», описывая поведение групп, члены которых действуют коллективно, а не как отдельные личности[44]. Аналогичным образом, наличие стадного иммунитета означает, что население в целом способно блокировать передачу инфекции несмотря на то, что отдельные люди остаются восприимчивыми к ней.
Концепция коллективного иммунитета обрела популярность несколько десятилетий спустя, когда стало ясно, что это мощное средство борьбы с болезнями. Во время эпидемии люди перестают быть восприимчивыми к инфекции естественным образом – по мере заражения. Но в случае со многими болезнями органы здравоохранения могут целенаправленно, путем вакцинации, выводить людей из группы восприимчивых. В свое время Росс предположил, что малярию можно победить, не уничтожая всех комаров; точно так же коллективный иммунитет позволяет остановить распространение инфекции без необходимости вакцинировать все население. Есть категории людей, которых нельзя вакцинировать: это, например, новорожденные младенцы и люди с ослабленной иммунной системой, – но благодаря коллективному иммунитету привитые люди защищают не только себя, но и эти уязвимые группы[45]. А если болезнь можно контролировать с помощью вакцинации, значит, теоретически от нее можно избавиться навсегда. Вот почему концепция коллективного иммунитета занимает центральное место в теории эпидемий. «У этой концепции особая аура», – так однажды выразился эпидемиолог Пол Файн[46].
Кермак и Маккендрик не только искали причины окончания эпидемий; их также интересовала относительная редкость вспышек. Анализируя свою модель, они обнаружили, что процесс передачи инфекции крайне чувствителен к небольшим изменениям в характеристиках патогена или популяции людей. Это объясняет, почему масштабные эпидемии появляются словно из ниоткуда. Согласно модели SIR, для вспышки заболевания нужны три условия: достаточно заразный патоген, большое количество контактов между разными людьми и достаточное число восприимчивых людей в популяции. Вблизи критического порога коллективного иммунитета небольшое изменение одного из этих факторов может определить разницу между несколькими случаями заболевания и масштабной эпидемией.
Первая зарегистрированная вспышка лихорадки Зика началась на острове Яп в Микронезии в начале 2007 года. До этого было известно только о 14 случаях заражения людей вирусом Зика – в Уганде, Нигерии и Сенегале. Но вспышка болезни на острове Яп была другой. Она была совершенно неожиданной и носила взрывной характер: заразилась бо́льшая часть населения. Очевидно, для малоизученного вируса из тропического леса начиналась новая эпоха. «Руководители органов здравоохранения должны знать о риске дальнейшего распространения вируса Зика», – заключили эпидемиолог Марк Даффи и его коллеги в докладе об эпидемии[47].
На острове Яп вирус Зика скорее вызывал любопытство, чем воспринимался как серьезная угроза. У многих людей наблюдались лихорадка и сыпь, но госпитализировать никого не пришлось. Ситуация изменилась, когда в конце 2013 года вирус пришел на более крупные острова Французской Полинезии. Во время вспышки в главную городскую больницу Папеэте на северном побережье Таити попали 42 человека с синдромом Гийена – Барре. Случаи СГБ стали регистрироваться несколько позднее, чем началась вспышка лихорадки Зика, что соответствовало нашим ожиданиям: синдром проявляется через пару недель после заражения. Гипотеза о возможной связи с вирусом подтвердилась, когда местная исследовательница Ван-Маи Као-Лормо и ее коллеги выяснили, что почти все пациенты с СГБ недавно были инфицированы вирусом Зика[48].
Заболеваемость лихорадкой Зика и синдромом Гийена – Барре во Французской Полинезии в 2013–2014 годах
По данным Министерства здравоохранения Французской Полинезии[49]
Как и на острове Яп, эпидемия во Французской Полинезии была масштабной – заразилось большинство населения. И вновь вспышка оказалась очень короткой: большинство новых случаев заражения отмечалось в первые несколько недель. Поскольку в 2014–2015 годах наша группа разрабатывала математические модели для анализа лихорадки денге на островах Тихого океана, мы решили заодно заняться и вирусом Зика. Если малярию переносят одноцветные комары Anopheles, которые могут летать на дальние расстояния, то переносчики лихорадки денге и вируса Зика, комары Aedes, обладают двумя особенностями: полосками на теле и ленью (aedes переводится с латыни как «дом»). Поэтому инфекцию за них распространяют люди, перемещаясь из одного места в другое[50].
Попытавшись получить модели, воспроизводящие динамику эпидемии лихорадки Зика во Французской Полинезии, мы поняли, что для такого взрывного роста требуется высокая скорость распространения, как у лихорадки денге[51]. Непродолжительность вспышки показалась нам еще более странной, когда мы учли задержки в процессе заражения. В каждом цикле передачи инфекции вирус должен был перейти от человека к комару, а от него – к другому человеку.
Анализируя скорость передачи вируса во Французской Полинезии, мы также оценили, сколько людей уже было заражено в октябре 2013 года, когда стало известно о первых случаях. Наша модель строилась на предположении, что к тому моменту было заражено несколько сотен человек; а это значило, что вирус попал в страну на несколько недель или даже месяцев раньше. Этот вывод был связан с другой загадкой: как вирус Зика добрался до Латинской Америки? После выявления первых случаев в Бразилии в мае 2015 года возникло множество предположений о том, когда именно вирус попал на континент и кто его принес. Наша первоначальная гипотеза указывала на чемпионат мира по футболу, проходивший в Бразилии в июне – июле 2014 года и собравший более трех миллионов футбольных болельщиков со всего света. Другим вариантом был чемпионат по спринтерским гонкам на каноэ в Рио-де-Жанейро в августе 2014 года. В отличие от футбольного чемпионата в этом менее масштабном спортивном мероприятии участвовала команда из Французской Полинезии. Какое же объяснение было более правдоподобным?
По мнению эволюционного биолога Нуно Фариа и его коллег, обе гипотезы были недостаточно убедительны[52]. Изучив генетическое разнообразие вирусов Зика, циркулировавших в Латинской Америке до 2016 года, исследователи пришли к выводу, что первые заражения произошли гораздо раньше, чем считалось. Вероятно, вирус попал на континент в середине или в конце 2013 года. Слишком рано для гонок на каноэ или чемпионата мира по футболу – зато в июне 2013 года проходил Кубок конфедераций, региональный футбольный турнир среди национальных сборных. Более того, в нем участвовала сборная Французской Полинезии.