Но при чем тут «лекция» и «лецкия», о которых я вам рассказал? А дело в том, что в статье с результатами исследования тоже, осознанно или случайно, выдают ожидаемое за действительное. Ожидаемое заключено в названии самого исследования: «Влияние Траумеля на восстановление и воспалительный иммунный ответ после повторных сеансов физической нагрузки». Читатель, конечно, ожидает увидеть эффективность Траумеля для восстановления и воспалительного иммунного ответа после повторных сеансов физической нагрузки. Именно про это и написано в выводах: «Траумель способен стимулировать врожденную иммунную систему через повышенную выработку провоспалительных хемокинов. Предполагается, что более высокая экспрессия хемокинов может играть определенную роль в регенерации и восстановлении после физических нагрузок». Но это, конечно, не доказательство, а предположение исследователей, так как не является заявленным первичным исходом эксперимента, однако невнимательный читатель этого не заметит. При этом про первичные конечные исходы – изменение интерлейкинов 1 и 6 – в выводах ничего не сказано. Однако при беглом прочтении запомнится, что Траумель эффективно восстанавливает мышцы после тренировок.
Читатель, вероятно, задастся вопросом, почему по условиям рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективность препарата считается подтвержденной только тогда, когда достигаются первичные исходы исследования? Давайте рассмотрим пример. Цитата из исследования, опубликованного в 2012 году Марком Маккарти: «Недавний метаанализ, в котором изучали долгосрочный риск смертности у пациентов, участвовавших в контролируемых исследованиях, и оценивали влияние ежедневного приема аспирина на риск сосудистых заболеваний, показал, что аспирин обеспечивает существенную защиту от смертности в результате онкологических заболеваний. Примечательно, что низкие дозы аспирина были столь же эффективны, как и более высокие дозы» [111].
Но не будем торопиться пить аспирин для профилактики рака. Обратите внимание на фразу: «…оценивали влияние ежедневного приема аспирина на риск сосудистых заболеваний…». Дело в том, что в этом метаанализе рассматривали рандомизированные контролируемые исследования, в которых изучали влияние аспирина на риск сосудистых заболеваний. То есть первичным исходом исследований было «влияние аспирина на риск сосудистых заболеваний». Таким образом, нельзя проверять «влияние на риск сосудистых заболеваний», но прийти к выводу, что аспирин обеспечивает существенную защиту от смертности в результате онкологических заболеваний. Можно лишь показать связь применения аспирина с более низкими рисками смертности от онкологических заболеваний. Но связь – это еще не причина. Ведь в метаанализе рассмотрены лишь исследования, дизайн и количество участников которых подобраны так, чтобы отвечать именно на вопрос о наличии причинно-следственной связи с рисками смертности от сосудистых заболеваний, а не от рака, что оговаривается в первичных исходах исследования.
Также настораживает тот факт, что, по мнению авторов метаанализа, «низкие дозы аспирина были столь же эффективны, как и более высокие дозы». Раз размер наблюдаемого эффекта не зависел от дозировки аспирина, то это может означать, что не аспирин защищал от рака, а что-то другое. Возможно, параллельно с аспирином участники исследований лечились еще каким-то лекарством. Аспирин часто назначают пациентам, принимающим статины – ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы (ГМКР), фермента, влияющего на скорость синтеза холестерина. Исследование о влиянии статинов на смертность и прогрессирование рака среди 1 111 407 пациентов показало, что назначение статинов как до развития онкологического заболевания, так и при его наличии связано со снижением общей смертности от колоректального рака, рака молочной и предстательной желез [112]. Хотя влияние статинов на рак тоже не доказано, а только показана связь, но эта гипотеза выглядит очень правдоподобной. Ведь применение статинов было связано с сокращением риска на 40 %, что довольно много. К тому же такая связь была показана на очень крупной выборке пациентов – 1 111 407 человек [112].
С другой стороны, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, опубликованное в 2019 году исследователями из австралийского Университета Монаша, в котором проверяли влияние аспирина на смертность от рака в качестве первичного исхода, показало совершенно противоположные результаты. В эксперименте участвовали 19 114 человек из разных стран, которым давали по 100 мг аспирина ежедневно либо плацебо (пустышку) вместо аспирина.
В итоге аспирин повысил риск смертности от рака. И самое главное, лечение аспирином больше всего было положительно связано с риском колоректального рака. Того самого, от которого он вроде бы должен был защищать больше всего [113]. Вот это поворот!
К сожалению, фальсификации клинических исследований нередки, так же как неверные выводы, полученные в силу разных причин, – ошибочного дизайна или неточной интерпретации исследования. Порой исследования на одну тему дают противоположные результаты. Поэтому важно обладать полной информацией, знать правила проведения исследований и уметь правильно их интерпретировать.
Испорченный телефон
Моему однокласснику исполнялось 10 лет. Обычная квартира в спальном районе Москвы. Он погасил свечи на торте, после чая начали играть в испорченный телефон. Это такая игра, когда собираются более пяти человек и по цепочке шепотом, чтобы другие не услышали, быстро произносят на ухо слово, которое загадал первый участник. Так как слово произносится быстро, то каждый следующий участник может услышать его с искажением. Затем сверяют загаданное слово с тем, что дошло до последнего участника. Я загадал слово «поезд». Но последний участник произнес слово «пьеса».
Игра в испорченный телефон наглядно демонстрирует, что происходит с информацией на пути от одного человека к другому. Особенно когда посредников передачи информации много. Если люди не очень внимательны или у них не хватает знаний, то, например, прочитав научную статью, они могут пересказать ее совсем иначе.
На одном из сайтов, посвященных биохакингу, есть статья «Исследование: Ресвератрол омолаживает человека» [114]. Речь в статье идет про исследование профессора молекулярной генетики Лорны Харрис из Университета Эксетера (Великобритания) [115]. Исследователям удалось с помощью ресвератрола изменить длину теломер клеток (концевых участков хромосом), возобновить способность клеток к делению, восстановить иные свойства клеток. Все круто. Но где в этом исследовании человек? Где омоложение человека?
Омоложение клеток не имеет никакого отношения к омоложению человека, так как человек – это не клетка организма, а целый организм. В организме клетки находятся во внеклеточной среде, которая называется внеклеточным матриксом. И обновлять нужно также внеклеточную среду, что гораздо сложнее и пока не представляется возможным. Например, стволовые клетки в омоложении не особо нуждаются. Одни и те же гемопоэтические стволовые клетки мышей могут жить 3000 дней, когда их пересаживают по мере старения мыши от старой к молодой, что в несколько раз больше, чем максимальная продолжительность жизни животного [116], также и мезенхимальные стволовые клетки мыши могут омолаживаться при пересадке в новый внеклеточный матрикс, а в старой среде быстро стареют [117]. Это не стволовые клетки делают ткань или орган моложе или старее, а внеклеточный матрикс ткани организма руководит возрастом клеток.
Эффект испорченного телефона в данном случае заключается в том, что Лорна Харрис заявила об успешном омоложении клеток ресвератролом, но не об омоложении человека ресвератролом. Авторы же публикации интерпретировали это по-своему: ресвератрол омолаживает человека. Почувствуйте разницу. Подобное омоложение различными веществами и методами выполняли уже многие исследовательские группы. Но, к сожалению, омоложение клеток не имеет прямой связи с омоложением самого животного или человека. Что касается людей (а не клеток), то эксперименты с ресвератролом проводили и ранее, однако не было получено эффекта омоложения человека [118].
Нет времени ждать доказательств… Что, если рискнуть?
Гренландская полярная акула (рис. 9) – холоднокровная рыба, которая обитает в водах Северной Атлантики, максимальная зарегистрированная длина представителя этого вида составляет 6,4 м [119, 120].
Рис. 9. Гренландская акула [121]
Эта самая холодолюбивая из всех акул обитает в самых северных широтах. Температура в местах ее обитания от -0,6 до +12 °C. Наблюдения показали, что средняя продолжительность жизни гренландской полярной акулы достигает как минимум 272 лет, что делает ее долгожителем-рекордсменом среди позвоночных. Возраст самой большой акулы (длиной 502 см) исследователи оценили в 392 ± 120 лет [122, 123]. В 2010–2013 годах ученые проводили измерения длины туловища и радиоуглеродный анализ хрусталика глаза 28 гренландских акул. Оказалось, что самая длинная из них (более 5 м) родилась 272–512 лет назад (гренландская акула, как считается, в среднем растет каждый год на 1 см). Такую высокую продолжительность жизни акул объясняют низким метаболизмом (например, половой зрелости самки достигают в 150 лет), в том числе из-за проживания в очень холодной среде обитания [122].
Взглянув на список животных-долгожителей, можно обнаружить климатическую закономерность. Большинство из них живут в холоде. Это справедливо в первую очередь для холоднокровных животных, например моллюска Arctica islandica и гренландской акулы, которые не умеют регулировать температуру тела изнутри. Но даже теплокровные позвоночные, казалось бы, специально научившиеся постоянно себя подогревать, все равно будто стремятся найти место похолоднее, чтобы жить дольше. В качестве примера можно вспомнить гренландского кита. Или того же голого землекопа, который почти стал холоднокровным, зарывшись обратно глубоко под землю. Теперь его постоянная температура тела около 33 °C, что значительно ниже, чем у его родственников-грызунов [124].
Возможно, это вдохновит кого-либо искать способ жить в более холодной среде – раздеваться в холодном помещении, спать без одеяла и одежды, закаляться в надежде жить дольше. Задам вопрос читателю, не хочет ли он подождать, пока эффективность проживания в холодном помещении для увеличения продолжительности жизни человека проверят в клинических исследованиях?
Кто-то подумает, что нет времени ждать доказательств, и так все очевидно. Сидит человек, мерзнет. И тут прилетают достоверные результаты исследования не про акул, а про людей с заключением, что продление жизни холодом отменяется. Все напрасно?
Давайте порассуждаем. Человек относится к млекопитающим, у которых температура тела относительно постоянная. Например, стандартная температура поверхности тела лабораторных мышей колеблется в пределах 20–26 °C. Это ниже комфортной для этих животных температуры 30–31 °C. В лабораторных условиях мыши испытывают умеренный хронический холодовой стресс, активирующий теплообразование для поддержания нормальной температуры тела, он подавляет противоопухолевый иммунный ответ и способствует росту злокачественных опухолей и их метастазированию [125]. Как проживание в прохладном помещении отразится на продолжительности жизни людей и на риске развития рака, пока непонятно. Но очевидно, что без проверки нельзя транслировать связь условий проживания и продолжительности жизни холоднокровных животных на человека.
Вероятно, каждый наблюдал, как пожилые люди любят тепло. А если молодой человек недостаточно тепло одет в холодное время года, то они волнуются. Может, это не напрасно? А может быть, закалять бабушек? Глядишь, и болеть меньше станут, здоровье улучшится. На самом деле организм наших бабушек и дедушек так защищает себя от смерти. Они себя так лучше чувствуют, и вот почему. В процессе старения артерии человека теряют эластичность из-за деградации внеклеточного матрикса (среда, которая окружает клетки организма). Теряется их способность достаточно растягиваться. У пожилых людей в отличие от молодых утрачивается способность адекватно регулировать артериальное давление в прохладном помещении из-за более жестких артерий. Вероятно, это один из факторов того, что в холодные зимние месяцы наблюдается максимальная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, особенно среди пожилых. Для проверки данной гипотезы сотрудники Института сердца и сосудов штата Пенсильвания провели эксперимент. Был использован специальный костюм, который покрывал все тело испытуемых за исключением рук, ног и головы. Костюм наполняли водой с помощью насоса. Сначала температура воды в костюме была на уровне 35 °C в течение 6 минут. Эта температура немного выше температуры поверхности кожи в термонейтральном помещении. Затем воду охлаждали до 15–18 °C в течение 20 минут. Охлаждение было мягким, не вызывало дрожательного рефлекса, снижения внутренней температуры тела, а охлаждало только кожу. Ни один испытуемый не назвал процесс охлаждения болезненным. Для участия в данном эксперименте взяли две группы людей. Все испытуемые были здоровыми, не курили, с нормальным артериальным давлением (менее 140/90 мм рт. ст.), не принимали никаких лекарственных препаратов: в первой группе было 12 человек, средний возраст которых составлял 25 лет, во вторую группу вошли 12 человек со средним возрастом 65 лет.
Поверхностное охлаждение кожи вызывало повышение систолического артериального давления у всех участников. Замечено, что у пожилых пациентов повышение систолического артериального давления было в 2 раза выше, чем у молодых, – в среднем на 20–25 мм рт. ст. Анализ результатов этого эксперимента показал, что у людей с возрастом наблюдается более выраженная реакция на снижение внешней температуры тела из-за того, что их артерии становятся более жесткими. Это также может помочь объяснить, почему симптомы и тяжесть сердечно-сосудистых заболеваний усиливаются в ответ на воздействие холодом [126].
Вот и получается, как в анекдоте. «Мой дед в свои 90 лет каждое утро и зимой, и летом в одних трусах выходил на пробежку, а потом два ведра холодной воды на себя выливал, мы с бабкой замучились его лечить».
Хотя уже известный нам австралийский биолог и профессор генетики Дэвид Синклер, вероятно, не согласится с тем, что холод может сократить продолжительность жизни человека. В своей книге он описывает эксперимент с мышами, которым понизили температуру тела, внедрив в их гипоталамус (структура мозга) копии гена UCP2, который кодирует белки, участвующие в регуляции температуры [127]. В результате температура в гипоталамусе повысилась, в ответ температура тела снизилась на полградуса. В результате продолжительность жизни самок увеличилась на 20 %, в то время как самцов – только на 12 %. Дэвид Синклер в своей книге «Жизненный план, или Революционная теория о том, почему мы стареем и возможно ли этого избежать» советует мерзнуть [128]. Однако он описывает исследования на мышах, температуру тела которых понижали с помощью генетических вмешательств. Как мы рассматривали выше, если поместить нормальных мышей в среду с пониженной температурой, то температура тела не снижается, поскольку включаются компенсаторные механизмы поддержания ее постоянства. Это сопровождается холодовым стрессом и способствует росту злокачественных опухолей и их метастазированию [125], а также может повышать риск фиброза сердечной мышцы и смерти от узелкового периартериита у крыс [129–131]. Узелковый периартериит – воспалительное поражение стенки артерий с образованием расширений, ведущее к прогрессирующей недостаточности органов. Мыши и крысы относятся к теплокровным животным, как и человек. Их тело вырабатывает тепло, система терморегуляции поддерживает постоянство температуры тела в значительной степени независимо от условий окружающей среды. Температура тела теплокровных животных остается практически неизменной на протяжении всей жизни.