Изрядная доля генома похожа на генетический лом это гены и прочие элементы, утратившие свою функциональность в ходе эволюции. Например, у нас много генов обонятельных рецепторов, которые поломаны и никак не действуют: на более ранних стадиях эволюции наши предки нуждались в тонком восприятии запахов, чтобы выжить, но мы уже давно отлично справляемся, располагая довольно слабым обонянием. Поэтому, когда в данных генах произошли мутации, это не вызвало проблем и поломанный вариант просто передался будущим поколениям. Вы унаследовали сотни поломанных генов от родителей и в свою очередь передадите их дальше, а может быть, уже передали и они все так же останутся неработающими.
Есть также много повторяющихся последовательностей, как будто не имеющих особого смысла. Иногда вирусы вставляют свою копию в ДНК хозяина, и по всему геному оказывается разбросано довольно много участков, напоминающих древние вирусные последовательности. Есть участки ДНК, скопированные в ходе так называемых событий дупликации. Если что-то имеется в двух экземплярах, не страшно, если один из них сломается, поэтому в результате у вас нередко оказываются две версии гена рабочая и нерабочая (псевдоген). А еще в ДНК есть кусочки, которые, по-видимому, возникли как простой побочный эффект стремления ДНК к самокопированию: длинные-длинные последовательности, которые выглядят абсолютно бессмысленными (АТАТАТАТАТАТАТАТАТ ).
В общем и целом это нам как будто особо не мешает. Не похоже, чтобы человеческий геном подвергался отбору на эффективность, а если такой отбор и существует, над ним, очевидно, одерживают верх склонность ДНК к самокопированию и различные механизмы, привносящие в последовательность ДНК новые отрезки. Многие другие организмы отлично себя чувствуют с геномами еще большими, чем у нас, и, соответственно, при еще большей доле паразитической ДНК. Амеба Polychaos dubium, как утверждают, обладает геномом, по размеру более чем в 200 раз превышающим наш. У обычного лука геном в пять раз больше нашего, однако все же это мы едим лук (или извлекаем из него ДНК), а не наоборот. В то же время геном рыбы фугу из семейства иглобрюхих меньше нашего в восемь раз а рыба все-таки устроена несколько сложнее лука.
Некоторые данные, по всей видимости, указывают на то, что слишком большой геном обходится дорого, по крайней мере в трудные времена. Есть такое растение теосинте, которое считается предком кукурузы. В 2017 г. вышла статья, в которой сравнивались геномы различных видов теосинте, растущих на разных высотах. У многих растений геномы огромные, но, как оказалось, у теосинте чем выше в горы, тем меньше геном. Если вы живете в суровых условиях высокогорья, то не можете позволить себе зря тратить энергию на копирование ДНК, не выполняющей никакой полезной работы.
Можно, конечно, допустить, что у человеческого генома как раз нужный размер и каждый элемент в нем выполняет важную роль. Однако подобное чудо маловероятно. Скорее всего, наш геном действительно несет значительное количество «мусорной» ДНК.
Это не значит, что в человеческом геноме нет ничего интересного и удивительного. Когда я только начал заниматься генетикой, мы уверенно утверждали, что геном человека содержит около 100 000 генов ведь мы такие значительные, особенные существа, а следовательно, генов у нас должно быть много, не так ли? Затем эти цифры поползли вниз, они становились все меньше меньше и меньше. К моменту завершения проекта «Геном человека» число генов сократилось до 20 000 с небольшим. Отчасти это объясняется тем, что наши гены устроены достаточно сложно и многие из них выполняют не одну задачу. Иногда это подразумевает, что одна и та же задача выполняется немного по-разному: например, мышечный белок формируется по-разному в зависимости от того, нужен ли он для сердечной мышцы или для обычной. Иногда, однако, тот же самый белок может выполнять совершенно разные функции. Такие белки называют полифункциональными[26]. Например, один из ферментов белков, отвечающих за протекание химических реакций, играет также важную роль, обеспечивая прозрачность роговице глаза.
Но примерно то же самое можно сказать о геномах многих других организмов и абсолютно то же о геноме шимпанзе. Шимпанзе, в особенности бонобо (он же карликовый шимпанзе), настолько близки к нам генетически, что марсианину, вероятно, мы с ними покажемся всего лишь разными подвидами одного и того же животного. К шимпанзе мы ближе, чем африканские слоны к азиатским, так что трудно было бы винить нашего внеземного гостя за ошибку.
Откуда мы все это знаем? Благодаря проекту «Геном человека».
Когда был задуман проект «Геном человека», он казался невероятно амбициозной идеей. Секвенирована была лишь малая часть генома. В основном мы располагали чем-то вроде контурной схемы, а точнее, карты. Вам часто приходится слышать выражение «картирование генома», именно с этого генетики и начинали. Но в наши дни геномы отдельных людей не картируются, поскольку это уже проделано (вам ведь не нужно собственноручно составлять карту целого района, чтобы найти чей-то дом). Генетическая карта не похожа на карту города, у нее не два измерения, а только одно местоположение вдоль нити ДНК, образующей хромосому. Чтобы составить подобную карту, нужна серия маркеров генетических дорожных указателей, порядок которых относительно друг друга известен. Эти указатели состоят из участков ДНК, которые можно каким-либо образом безошибочно распознать. Допустим, у нас есть три таких маркера A, B и C. Если мы составим генетическую карту с учетом A, B и C, она будет содержать информацию как минимум о том, в каком порядке они располагаются вдоль хромосомы A-B-C, а не A-C-B, например, и не как-либо иначе. Еще лучше, если указано, что A, B и C расположены на первой хромосоме, а не на любой другой. А самая полезная карта та, на которой отмечено, насколько далеко они отстоят друг от друга.
Первые такие карты были составлены в начале XX в. для дрозофил. К 1922 г. на четырех мушиных хромосомах были определены гены, отвечающие за развитие 50 различных признаков. Во всех случаях речь шла о физических различиях мушек, которые исследователь мог наблюдать непосредственно. Мушки описывались по множеству разных признаков и скрещивались с мушками, столь же тщательно описанными, а затем исследовалось получившееся потомство. Это была кропотливая, трудная работа, но она дала нам обширные фундаментальные сведения о генетике, снабдила нас инструментами, применявшимися на протяжении всего XX в. и сыгравшими ключевую роль в успехе проекта «Геном человека».
В частности, одна из первых карт X-хромосомы дрозофилы выглядела так:
На этой карте y означает желтую окраску тела (англ. yellow), w белые глаза (англ. white), v красные глаза (англ. vermillion «киноварь»), а m миниатюрные крылья. Карта подразумевает, что желтая окраска и белые глаза тесно взаимосвязаны они с большей вероятностью наследуются вместе, тогда как уменьшение крыльев скорее наследуется в сцепке с красными глазами, а не с белыми. Данная карта составлена еще одним почти забытым гением, Альфредом Стёртевантом, в 1913 г., когда ему был всего 21 год. В ту пору он работал под руководством великого генетика Томаса Ханта Моргана. Стёртевант, похоже, был вундеркиндом: к 21 году он уже имел длительный опыт изучения наследственности. На Моргана произвело большое впечатление то, что, еще будучи подростком, Стёртевант написал статью о наследовании лошадиных мастей, основываясь на наблюдениях, сделанных в детстве на ферме отца! Статья вышла в научном журнале, Морган предложил Стёртеванту работу у себя в лаборатории, а дальнейшее уже принадлежит истории.
Сноски
1
Поскольку я не собирался посвящать эту книгу собственной персоне, то не нашел места в основном тексте, чтобы пояснить это.
Подвальное помещение с мышами это виварий Сиднейской школы ветеринарных наук в Сиднейском университете, где я провел немало времени, работая над своей диссертацией.
В Пакистан я ездил, когда принимал участие в съемках телепрограммы для канала Discovery. Эта передача далеко не лучшая, поэтому не советую искать ее в интернете. Но благодаря этой поездке мне выпала редкая удача побывать в Лахоре. Там я имел возможность осмотреть великолепную мечеть Бадшахи, шедевр архитектуры Великих Моголов едва ли не самое прекрасное здание, которое мне доводилось видеть.
Мечеть Бадшахи я посещал в качестве обычного туриста, но что касается мечети в Западном Сиднее, там я был с другой целью. Этот визит проходил в рамках подготовки проекта скрининга носительства среди пар, заключивших родственные браки (глава 11). Во многих странах, в том числе ближневосточных, культура поощряет браки между двоюродными братьями и сестрами (в некоторых также встречаются браки между дядьями и племянницами). Хотя эта практика не имеет строгой привязки к религии (браки между кузенами, в частности, распространены среди ливанских христиан), в этих регионах преобладает ислам, и для нас было важно перед началом исследования проконсультироваться с соответствующими религиозными и общественными лидерами. Мы с моей приятельницей и коллегой Кристиной Барлоу-Стюарт в числе прочих визитов, связанных с подготовкой исследования, посетили одну крупную мечеть. В другой я побывал один, без Крис. В той мечети я встретил имама с двумя научными степенями вероятно, самого образованного человека, которого мне только приходилось видеть, притом доброжелательного и отзывчивого. Так как я сам защитил одну диссертацию, мне было трудновато понять, как кто-то может по собственному желанию взяться за вторую. После встречи мне предложили экскурсию по мечети. Юноша в толстовке с капюшоном, которому поручили быть моим гидом, поздоровался со мной и, взглянув на меня с надеждой, поинтересовался: «Вы новообращенный?»
2
Возможно, мой сын не совсем беспристрастный критик. Здесь и далее примечания автора, если не указано иное.
3
Если у вас хватает терпения постигать химические подробности, то вот они. Четыре азотистых основания, входящие в состав ДНК, это аденин, цитозин, гуанин и тимин (А, Ц, Г, Т). ДНК сокращение от «дезоксирибонуклеиновая кислота». Каждое основание ДНК имеет либо одиночное углеродное кольцо (Ц, Т), либо двойное (А, Г) и присоединено к молекуле сахара дезоксирибозы и к остатку фосфорной кислоты; группа «основание + сахар + остаток фосфорной кислоты» называется нуклеотидом. Нуклеотиды соединены между собой в длинную цепочку за счет связи между сахаром одного нуклеотида с фосфатом другого; знаменитая двойная спираль образуется, когда кольца оснований притягиваются друг к другу водородными связями. Ц притягивается к Г тремя связями, А к Т двумя, поэтому в местах, где много цитозина и гуанина, двойная спираль плотнее и ее труднее разделить. Еще одно важное основание, урацил, заменяет тимин в РНК рибонуклеиновой кислоте, у которой немного другой сахарный остов. Звучит мудрено, но это всего лишь детали. «ДНК молекула, которая содержит информацию. Эта информация записана алфавитом, состоящим лишь из четырех букв: А, Ц, Г, Т» вот определение, достаточно точно отражающее суть.
4
Ладно, этот вопрос чуть-чуть сложнее. Прежде всего отметим, что на самом деле существуют 64 способа записать этот набор из 21 слова (4 варианта первой буквы помножить на 4 варианта второй и помножить на 4 третьей). Значит, большинство слов обладают альтернативными вариантами написания, как если бы мы писали попеременно то зуб, то зуп. Для девяти аминокислот имеется по два возможных кода ДНК, для восьми по четыре, для одной аминокислоты три, а для самой маленькой аминокислоты лейцина целых шесть. Только две аминокислоты метионин и триптофан обладают уникальным написанием в ДНК. Тремя способами обозначается «стоп» ТАА, ТАГ и ТГА. Комбинация АТГ кодирует метионин, но также и команду «начать». Аминокислота цистеин содержит серу, но в селеноцистеине сера замещена селеном. Если селена в достатке (т. е. вы не испытываете его дефицита), то триплет ТГА может означать «сюда селеноцистеин», а не «стоп». У человека около 50 белков, содержащих селеноцистеин, это малая, но важная доля в организме. Селеноцистеин был обнаружен лишь в 1970-е гг., намного позже других аминокислот. Его первооткрывательница биохимик из США Тресса Штадтмен.
Однако, честно говоря, все вышесказанное тоже детали. В смысловом отношении они мало что добавляют к тексту гл. 1.
5
Фу-у-у!
6
Это была ожесточенная международная гонка за первенство. Лап-Чи Цуй работал в Торонто, сотрудничая среди прочих с Фрэнсисом Коллинзом из США. Совместно с Русланом Дорфманом Цуй опубликовал статью «Ген муковисцидоза: с точки зрения молекулярной генетики» (The Cystic Fibrosis Gene: a molecular genetic perspective), где описывается открытие гена и приводится немало подробностей его строения, в общем, «все, что вы хотели знать о гене CFTR, но боялись спросить». Статья немного специального характера, но если вам интересно, она находится в открытом доступе по адресу: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3552342/.
7
Правила для летчика в аварийной ситуации: авиация вначале сделайте все необходимое, чтобы самолет удержался в воздухе; навигация следующая по важности задача состоит в том, чтобы вычислить, где вы находитесь и где можно приземлиться; коммуникация как только решены две первые задачи, необходимо связаться с диспетчером и другими воздушными судами.
8
Возможно, в связи с итогами конференции 1966 г. среди генетиков бытует миф, что это произошло на Парижской конференции по вопросам номенклатуры 1971 г. Однако, если обратиться к материалам последней, становится очевидно, что к тому времени обозначения p/q уже утвердились. Тот же миф гласит, будто буква q была выбрана просто как следующая за p по алфавиту. Я рассказывал эту историю студентам-медикам много лет и никогда не утруждал себя проверкой фактов, пока не взялся за эту книгу. Приношу извинения всем, кого ввел в заблуждение.
9
Речь идет о популяционной генетике, в которой выражение p + q = 1 указывает на то, что сумма частот всех аллелей версий одного гена в популяции должна равняться единице. Прим. науч. ред.
10
Впервые описан в журнале «Ланцет», в статье Эдвардса и его соавторов «Новый синдром трисомии» (Edwards, J.H. et al. A New Trisomic Syndrome). Прежние выходные данные The Lancet 1960;1:78790, ныне The Lancet 1960; 275:78790. У журнала «Ланцет», основанного в 1823 г., довольно запутанная история нумерации томов, которая не раз менялась.
11
Получил название в честь британского генетика Джона Хилтона Эдвардса, впервые описавшего заболевание в 1960 г. Это, вероятно, первый случай, когда наследственное заболевание было описано по его установленной внутренней причине, а не по набору характерных признаков, причины которых определят лишь позднее.
12
Хромосомы X и Y в этом отношении нетипичны более подробно об этом рассказано в главе 4.
13
Ему потребовалось три месяца кропотливой работы, чтобы, повторяя процесс бесчисленное множество раз и поочередно внося изменения на каждом этапе, определить, что же пошло не так, как обычно.
14
Из пьесы «Комос». Пер. Ю. Корнеева. Прим. пер.
15
Тройная спираль тоже играет важную роль: коллаген, один из основных типов белков, составляющих наш организм, имеет структуру тройной спирали. Но банкет-то был не в честь коллагена.