Чем интересна эволюция летучих мышей?
В программной статье Линь-Фа Вана, Питера Уокера и Лео Пуна (Wang L-F. et al., 2011) были намечены следующие контуры эволюционной взаимосвязи летучих мышей и особо опасных (для других животных) вирусов.
1. Хотя возникновение собственно летучих мышей относится к позднему меловому периоду (около 70 млн лет назад), рождение необыкновенного видового разнообразия у рукокрылых связывают с периодом непосредственно после массового мел-палеогенового вымирания (66 млн лет назад), когда вымерло до 20 % семейств животных, включая практически всех крупных и большинства средних. Во многих сценариях этой катастрофы (внеземной импакт, вулканическая деятельность и т. п.) летучие мыши (и связанные с ними вирусы) получают определенное преимущество перед другими животными благодаря некоторым особенностям своей биологии, например:
Малые размеры; они позволяют легко находить убежище и обеспечивают меньшую потребность в энергии[1];
Скрытный образ жизни, по причине которого в начальный момент катастрофы животные могли находиться в укрытии;
Способность к полету и склонность к миграции, что позволяет сравнительно быстро находить подходящие новые места обитания;
Жизнь в больших скоплениях, что дает более широкие возможности для спаривания;
Способность впадать в спячку, что позволяет экономить энергию и выживать при низких температурах;
Способность к эхолокации, позволяющая быть независимыми от сниженного солнечного освещения;
Использование насекомых в качестве пищи, что позволяет иметь одну из наиболее стабильных основ питания.
2. Сравнительно благополучное выживание в мел-палеогеновую катастрофу дало летучим мышам возможность сохранить и развить как свои специфические биологические черты, так и свой базовый репертуар вирусов, с которым они в дальнейшем совместно непрерывно эволюционировали в течение последующих 66 млн лет. Большинству других животных, в том числе предкам приматов, пришлось радикально менять образ жизни, проходить (и еще не раз) через «бутылочные горлышки» эволюции, теряя одних и заново обретая новых вирусов-сожителей. Десятки миллионов лет совместной притирки друг к другу позволили определенным вирусам и летучим мышам сформировать свой очень устойчивый способ мирного сосуществования. Разные сценарии мел-палеогеновой катастрофы оказывают предпочтение разным вариантам вирусных стратегий выживания. Так, медленное прогрессирующее вымирание хозяина дает больший шанс вирусам с бóльшим адаптационным потенциалом (таким, как РНК-вирусы), в отличие от стремительного варианта, когда шансы больше у вирусов с широким диапазоном хозяев, когда кто-то из них оказался способным выжить. Изоляция и сокращение популяции вирусного хозяина, формирование эволюционного «бутылочного горлышка» как для хозяина, так и для вируса, ведущее к снижению генетического разнообразия обоих, способствует маловирулентным вирусам с длительной персистенцией в хозяине и способностью к вертикальной передаче. Способность хозяина к миграции и выходу из изоляционного тупика дает предпочтение вирусам со способностью быстрой адаптации к новым хозяевам (РНК-вирусы). В этом свете сочетание особенностей летучих мышей и их преимущественная инфицированность РНК-вирусами становится вполне объяснимой (аналогично сложившаяся взаимная адаптация приматов и герпесвирусов также, очевидно, имеет свое эволюционное объяснение).
3. Те же особенности биологии летучих мышей, которые помогли им пережить мел-палеогеновую катастрофу (в первую очередь умение летать), а также прямо или косвенно связанные с ними особенности физиологии и здесь в первую очередь способность быстро менять температуру тела (в состоянии гибернации и при выходе из нее) обеспечили рукокрылым уникальность энергетического метаболизма, недоступную для других животных: с одной стороны, возможность его сверхвысокой мобилизации, с другой практически полной остановки. Высокий энергетический статус способствует большей вероятности межвидовой передачи вирусов и их быстрому переносу на значительные расстояния, низкий энергетический статус фиксации состояния персистенции, не реализующейся в острое заболевание.
Что особенного есть в рукокрылых?
Группа Линь-Фа Ван сочла митохондрии летучих мышей ключевыми клеточными элементами, обеспечивающими им способность к полету, уникальное долголетие (и малую приверженность опухолевым заболеваниям) и устойчивость к вирусным инфекциям. Можно отметить, что птицы также могут служить резервуаром множества вирусных инфекций (и также преимущественно вызываемых РНК-вирусами), но они не обладают настолько выраженным сравнительным долголетием. Количество исследований, посвященных раскрытию непосредственных молекулярно-биологических и иммунологических механизмов долголетия и устойчивости к вирусам у рукокрылых в последние годы росло практически экспоненциально. К сожалению, ярких открытий на этом пути было сделано на удивление мало.
Можно надеяться, что коронавирусная пандемия 2020-2021 годов, в происхождение которой летучие мыши также оказались неудивительным образом вовлеченными, даст этим исследованиям дополнительный сверхмощный импульс.
К 2021-му было выявлено, например, что у многих, если не всех летучих мышей отсутствуют гены, относящиеся к распознаванию внеядерной ДНК, что обычно играет важнейшую роль в инициации противовирусного иммунитета у других млекопитающих. Также выявлено отсутствие генов для некоторых рецепторов у так называемых клеток-киллеров. Стало понятно, что основным мотивом реакции летучих мышей на вирусную инфекцию является пассивный, даже супрессивный (тормозящий реакцию) вариант иммунного ответа, в котором специфический иммунитет, реализуемый через специфические антитела и/или Т-клетки, играет сравнительно незначительную роль, несмотря на исходно более высокий репертуар специфических антител (но не специфических Т-рецепторов). Основным двигателем иммунного ответа на вирусную инфекцию является условно пассивный интерферон-опосредованный иммунный ответ, постоянно находящийся у летучих мышей во «включенном» состоянии на фоне «выключенного» специфического активного ответа, опосредуемого провоспалительными цитокинами. Запаздывание интерферон-опосредованного иммунного ответа у человека с последующей сверхактивацией в форме цитокинового шторма (БОН: глава IV) служит предпосылкой тяжелого течения коронавирусной инфекции. Несмотря на частые эпизоды сверхвысокого уровня метаболизма, связанные с полетной активностью, и соответственно, ожидаемых пиков мутагенных свободнорадикальных активных форм кислорода, как наблюдается у других животных, у летучих мышей не найдено. Также не обнаружено нарастания мутаций в митохондриальных генах; напротив, выявлена тенденция к уменьшению генетической вариантности в митохондриях (гетероплазмии), что связывается со сверхэффективным механизмом их удаления или репарации. Важнейшей частью этого механизма служит, например, повышенная экспрессия гена АВСВ1, кодирующего Р-гликопротеин белок группы АВС-транспортеров, трансмембранных переносчиков различных веществ. Собственно, Р-гликопротеин и считается ответственным за «вынос» из клетки ряда веществ, в том числе лекарств, обладающих мутагенным потенциалом. Низкая генетическая вариативность митохондрий у летучих мышей позволяет успешно реализовываться крайне необходимой функциональной вариативности: на самом деле не все митохондрии даже в одной клетке одинаковые, «штампованные» по одному лекалу. Существуют функциональные субпопуляции митохондрий, различающиеся по локализации, биохимической активности и морфологии. Можно предполагать, что изменение субпопуляционного профиля митохондрий составляет основное содержание многих патологий, в частности метаболических заболеваний (Ngo J. et al., 2021).
У летучих мышей не выявлено достоверно увеличенной экспрессии генов и внеклеточной активности основных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы. Хотя, как в свое время показали исследования автора, более важное функциональное значение имеет внутриклеточная активность антиоксидантных ферментов, определяемая не столько уровнем их экспрессии, сколько формированием и локализацией ферментативных комплексов.
Аутофагия ключ к разгадке?
Важной находкой можно считать более высокий уровень аутофагии у некоторых видов летучих мышей, причем как базовой, так и индуцированной (Laing E. D., 2019). Аутофагия процесс внутриклеточного удаления органелл и макромолекул, в первую очередь поврежденных. Этот феномен у летучих мышей, очевидно, в значительной степени относится к удалению разрегулированных оксидативным стрессом митохондрий. Аутофагия может выполнять как функцию «очищения» клетки, так и питания в условиях голодания. Исследования в области аутофагии находятся в мейнстриме современной молекулярной биологии, что особенно подтвердилось присуждением Есинори Осуми Нобелевской премии в 2016 году именно за выдающиеся работы в этой области (единственная в прошедшем десятилетии Нобелевская премия в области физиологии и медицины, присужденная одному человеку).
Аутофагия у летучих мышей очень активно стимулируется вирусами, и после своего запуска активно предотвращает развитие вирусной инфекции, в том числе в отношении других вирусов. Антивирусное действие аутофагии у рукокрылых опосредовано через механизмы врожденного иммунитета, в целом нетипичные для других млекопитающих, то есть оказываясь еще одним вариантом интерференции.
Аутофагия может выступать альтернативой основному виду программируемой клеточной смерти апоптозу, «стандартному» пути устранения вирус-инфицированных и перерожденных опухолевых клеток (в отношении опухолевых клеток аутофагия может даже выступать усилителем их выживаемости): механизм аутофагии еще оставляет клетке шанс на выживание, а запущенный механизм апоптоза уже нет. Необходимо отметить, что было бы опрометчиво голодание животного считать универсальным инструментом некоего «очищения» всего организма путем аутофагии, которая все-таки сама по себе отчетливо внутриклеточные явление, но, безусловно, способное дать выраженные положительные проявления и на уровне организма.
У большинства летучих мышей заблокированы или заторможены традиционные для других млекопитающих механизмы неспецифической противовирусной внутриклеточной защиты: упоминавшееся уничтожение свободной внутриклеточной ДНК (сигнальный путь STING), формирование ключевых внутриклеточных инструментов воспаления инфламмасом (сигнальные пути NLRP3 и PYHIN/AIM), выработка одного из основных медиаторов воспаления при вирусной инфекции интерлейкина-1-бета (Irving A. T. et al., 2021). Так как значительная доля свободной ДНК относится к митохондриальной ДНК (мтДНК) важнейшему средству внутри- и межклеточной коммуникации, то заторможенный путь STING предоставляет митохондриону больше функциональной свободы.
Многоопытные и хитроумные
В очень большом обобщении можно констатировать, что стратегия иммунных процессов у летучих мышей подобна стратегии восточных единоборств или пути Одиссея: уход от прямого противодействия, направление силы противника в свою пользу, навязывание своих условий взаимодействия (рис. 1).
Рис. 1. Многоопытные, хитроумные, рукокрылые
Несмотря на выраженную эффективность метаболических и иммунных механизмов летучих мышей, их удивительную «вписываемость» в самые разнообразные экологические ниши, нельзя сказать, что они совершенно безупречны и обеспечивают мышам универсальную невосприимчивость к инфекциям. В последние годы целые многотысячные, если не многомиллионные колонии североамериканских летучих мышей буквально выкашивает эпидемия синдрома «белого носа». Счет жертв идет уже на десятки миллионов, ставя под угрозу выживания целые популяции и даже виды рукокрылых. Возбудителем заболевания является холодолюбивый грибок Pseudogymnoascus destructans, предпочитающий укромные места с температурой от +4 до +20
о
Ps. destructansБОН: глава IX)Касательно же самих летучих мышей, давших нам первую подводку о связях здоровья и эволюции, можно заключить, что биологические особенности летучих мышей, а именно способность к полету, то есть экстремальной физической мобилизации, устойчивость к множеству опасных для других млекопитающих вирусов, невероятно высокая продолжительность жизни, умение впадать в ступор и спячку, не одна, а несколько «нормальных» температур тела в зависимости от физиологического статуса все эти особенности в значительной, если не определяющей степени вызваны невероятным взаимодействием необыкновенно точно отрегулированных систем энергетического метаболизма и иммунитета. Краеугольным камнем этого взаимодействия являются митохондрии, удивительные двигатели эволюции эукариот (организмов на основе клеток, обладающих ядром, включая все многоклеточные организмы) и гаранты их здоровья.
Библиографический список
1. Крускоп С. В. Летучие мыши: Происхождение, места обитания, тайны образа жизни. М.: Фитон XXI, 2013.
2. Wang L.-F., Walker P. J., Poon L. L. M. Mass extinctions, biodiversity and mitochondrial function: are bats specialas reservoirs for emerging viruses? (2011). Curr. Opin. Virol.; 1: 649657.
3. Calisher C. H., Childs J. E., Field H. E., Holmes K. V., Schountz T. (2006). Bats: important reservoir hosts of emerging viruses. Clin. Microbiol. Rev.; 19: 531545.
4. Luis A. D., Hayman D. T. S., OShea T. J., Cryan P. M., Gilbert A. T., Pulliam J. R. C., Mills J. N., Timonin M. E., Willis C. K., Cunningham A. A., Fooks A. R., Rupprecht C. E., Wood J. L., Webb C. T. (2013). A comparison of bats and rodents as reservoirs of zoonotic viruses: are bats special? Proc Royal Soc B Biol Sci.; 280: 20122753.
5. Mandl J. N., Schneider C., Schneider D. S., Baker M. L. (2018). Going to Bat(s) for Studies of Disease Tolerance. Front. Immunol. 9: 2112.
6. Zhang G., Cowled C., Shi Z., Huang Z., Bishop-Lilly K. A, Fang X., Wynne J. W., Xiong Z., Baker M. L., Zhao W., Tachedjian M., Zhu Y., Zhou P., Jiang X., Ng J., Yang.L, Wu L., Xiao J., Feng Y., Chen Y., Sun X., Zhang Y., Marsh G.A., Crameri G., Broder C. C., Frey K. G., Wang L. F., Wang J. (2013). Comparative analysis of bat genomes provides insight into the evolution of flight and immunity. Science 339: 45660.
7. Shen Y. Y., Liang L., Zhu Z. H., Zhou W. P., Irwin D. M., Zhang Y. P. (2010). Adaptive evolution of energy metabolism genes and the origin of flight in bats. ProcNatl Acad Sci USA. 107: 866671.
8. Ngo J., Osto C., Villalobos F., Shirihai O. S. (2021). Mitochondrial Heterogeneity in Metabolic Diseases. Biology. 10 (9): 927.
9. Laing E. D., Sterling S. L., Weir D. L., Beauregard C. R., Smith I. L., Larsen S. E., Wang L. -F., Snow A. L., Schaefer B. C., Broder C. C. (2019). Enhanced Autophagy Contributes to Reduced Viral Infection in Black Flying Fox Cells. Viruses, 11, 260.
10. Jacquet S., Pons J.-B., De Bernardo A., Ngoubangoye B., Cosset F.-L., Régis C., Etienne L., Pontier D. (2019). Evolution of hepatitis B virus receptor NTCP reveals differential pathogenicitys and species specificities of hepadnaviruses in primates, rodents, and bats. J Virol. 93: e 01738-18.
11. Subudhi S., Rapin N., Misra V. (2019). Immune System Modulation and Viral Persistence in Bats: Understanding Viral Spillover. Viruses, 11, 192.
12. Koh J., Itahana Y., Mendenhall I. H., Low D., Soh E. X. Y., Guo A. K., Chionh Y. T., Wang L.-F., Itahana K. (2019). ABCB1 protects bat cells from DNA damage induced by genotoxic compounds. Nature Communications 10: 2820.