Парадигма рака 1.0 стала огромным шагом вперед для медицины, но она не ответила на самые фундаментальные вопросы: что вызывает этот неконтролируемый рост клеток? Какова глубинная причина рака? А чтобы понять это, нужно ответить на самый важный вопрос: что такое рак?
3 что такое рак?
Легендарный биолог Чарльз Дарвин считается первым ученым, обсуждавшим так называемую «проблему ламперов и сплиттеров»[24]. В начале XIX в. классификация была фундаментальной частью любых естественнонаучных исследований. Биологи объехали весь мир в поисках новых животных и растений. После тщательных наблюдений эти живые существа разделяли на научные категории: вид, семейство, тип, царство.
Ламперы и сплиттеры были двумя соперничающими фракциями в деле классификации. Что делать с теми или иными животными: объединять (lump) в одну категорию или разделять (split) на разные? Например, людей, медведей и китов можно объединить в одну категорию млекопитающих, но при этом разделить на наземных и водных животных. Лампинг уменьшает количество категорий, сплиттинг увеличивает. И тот, и другой процесс дают разную, но важную информацию. Сплиттинг подчеркивает индивидуальные различия, лампинг сходства.
Термин рак описывает не одно-единственное заболевание, а целый ряд болезней, сходных друг с другом определенными качествами. В зависимости от определений можно идентифицировать по крайней мере 100 разных типов рака. Онкологические биологи ведут себя как сплиттеры они считают каждый вид рака отдельным заболеванием в зависимости от вида клеток, в которых он зародился. Раковые клетки происходят от обычных человеческих клеток и, соответственно, сохраняют немало свойств исходных клеток. Например, у клеток рака груди могут быть гормональные рецепторы для эстрогена или прогестерона, как и у здоровых клеток молочной железы. Клетки рака простаты вырабатывают простатический специфический антиген (ПСА), как и здоровые клетки простаты, и уровень этого антигена в крови можно измерить.
Практически каждый тип клеток в человеческом организме может стать местом зарождения рака. Существуют раки внутренних органов и тканей, самые распространенные из них рак легких, груди, толстой кишки, простаты и кожи. Существуют также раки крови, которые иногда называют «жидкими» раками, потому что они не дают одной большой опухоли (массы раковых клеток). В этот список входят, например, лейкемия, миелома и лимфома. Каждый вид клеток дает собственный вид рака с собственной естественной историей и прогнозом. Рак груди ведет себя совершенно не так, как, скажем, острая лейкемия, и лечится тоже совсем иначе. Соответственно, разделение всех видов рака на отдельные болезни может быть полезно при лечении, но при этом мы делаем акцент на их различиях, а не сходстве. Если мы фокусируемся на уникальных характеристиках отдельных видов рака, то никак не сможем раскрыть тайну рака как явления.
Знаменитые ученые-онкологи Дуглас Ханахан и Роберт Вейнберг понимали, что рак это категория различных болезней, объединенных определенными свойствами. Но что это за свойства? Во всей обширной литературе, посвященной раку, никто еще так и не составил списка принципов, объясняющих, чем все виды рака сходны между собой. В 2000 году Ханахан и Вейнберг решили изложить принципы злокачественного преображения, опубликовав в журнале Cell важнейшую статью под названием «Характерные особенности рака»[25]. Авторы ничего особенного от этой статьи не ожидали, считая, что их работа быстро забудется.
Но было в этой статье что-то особенное настолько, что она быстро превратилась в наиболее влиятельную работу за всю историю онкологии. Она заложила основы понимания рака как единой болезни, а не множества специфических заболеваний. Ханахан и Вейнберг оказались ламперами, окруженными океаном сплиттеров. Они задали самый важный вопрос из всех: что делает рак раком?
Характерные особенности рака
В исходной статье 2000 года были перечислены шесть особенностей, характерных для большинства видов рака. В 2011 году удалось идентифицировать и добавить к списку еще две[26]. Несмотря на то, что различных видов рака существует не одна сотня, практически все они обладают восемью нижеперечисленными свойствами, которые важны для выживания раковых клеток. Если бы клетки не обладали этими восемью свойствами (или, по крайней мере, большинством из них), они не были бы раковыми.
Восемь характерных особенностей рака
1. Поддержка пролиферативных сигналов
2. Избегание супрессии роста
3. Сопротивление клеточной смерти
4. Достижение репликационного бессмертия
5. Вызывание ангиогенеза
6. Активирование инвазии и метастаза
7. Дерегулирование клеточной энергетики
8. Избегание иммунного разрушения
Особенность 1. Поддержка пролиферативных сигналов
Первая особенность, пожалуй, самая фундаментальная из всех, состоит в том, что раковые клетки продолжают делиться и расти постоянно, а здоровые клетки нет. В человеческом организме содержатся триллионы клеток, так что рост должен тщательно контролироваться и координироваться. В детстве и юности новые клетки рождаются быстрее, чем отмирают старые, поэтому дети вырастают. Во взрослом возрасте количество создаваемых клеток в точности равно количеству отмирающих клеток, так что общий рост организма прекращается.
А вот рак теряет этот сложный баланс он постоянно растет, что приводит к ненормальному накоплению раковых клеток и образованию опухолей. Нормальный рост клеток тщательно регулируется гормональными сигнальными путями, которые, в свою очередь, контролируются генами. Существуют гены, которые ускоряют рост (они называются протоонкогенами), и гены, которые его замедляют гены-супрессоры опухолей. Два этих вида генов работают подобно педалям газа и тормоза в автомобиле. Протоонкогены ускоряют рост, а супрессоры замедляют. Обычно работа этих генов уравновешивает друг друга.
Ненормальный рост может начаться при избыточной активации протоонкогенов (организм словно выжимает педаль газа) или недостаточной активации супрессоров опухолей (организм не нажимает на тормоз, когда это нужно). В некоторых нормальных ситуациях, например при заживлении ран, сигнальные пути роста на короткое время активируются. После того как рана заживает, рост должен вернуться обратно к нейтральному положению. Но раковые клетки поддерживают пролиферативные сигналы, вызывая рост клеток даже тогда, когда это не полезно для организма. Когда генетические мутации вызывают избыточную активацию протоонкогенов, их называют уже просто онкогенами. Первый онкоген, который называли src, потому что он вызывает рак мягких тканей (саркому), открыли в 1970-х гг.
Рак это не просто гигантская «капля» из растущих клеток, которая пожирает все на своем пути, словно главный персонаж одноименного фантастического фильма «Капля». Раковым клеткам приходится преодолеть немало трудностей, прежде чем вырасти в большую опухоль, и еще больше чтобы дать метастазы. В разное время раковая опухоль должна расти, отращивать новые кровеносные сосуды и отрываться от основной массы, чтобы дать метастазы. Одной-единственной генетической мутации для такого обычно недостаточно, поэтому необходимы и другие особенности.
Особенность 2. Избегание супрессоров роста
Многие нормальные гены в нашем организме активно подавляют рост клеток. Первый ген-супрессор опухоли (Rb) был обнаружен в ретинобластоме, редком виде рака глаза у детей. Генетическая мутация, которая деактивирует ген Rb, отключает «педаль тормоза» роста клеток, что приводит к их избыточному росту и, соответственно, развитию рака.
Гены-супрессоры опухолей при раке страдают едва ли не чаще всего; например, мутации в гене p53 обнаруживаются чуть ли не в 50 % всех случаев рака у людей. Мутации в хорошо известном супрессоре опухолей, гене рака груди 1 и 2 (обычно их сокращают до BRCA1 и BRCA2), по некоторым оценкам, вызывают от 5 до 10 % всех случаев рака груди.
Особенность 3. Сопротивление клеточной смерти
Общий рост тканей это просто разница между количеством создаваемых и отмирающих клеток. Когда нормальные клетки стареют или получают необратимые повреждения, они проходят процесс запрограммированной клеточной смерти, известный как апоптоз. Благодаря тому, что каждая клетка имеет «срок годности», наш организм работает гладко и вовремя обновляет все свои клетки. Эритроциты, например, в среднем живут всего три месяца, после чего им на смену приходят новые красные кровяные тельца. Клетки кожи обновляются каждые несколько дней. Процесс, если угодно, похож на замену масла в двигателе. Прежде чем налить туда новое масло, нужно сначала слить старое. В организме старые или поврежденные клетки уничтожаются, чтобы дать возможность вырасти новым клеткам. Апоптоз это упорядоченное уничтожение клетки, которая уже не способна приносить пользу.
Клетка может умереть двумя способами: путем некроза или апоптоза. Некроз это незапланированная, неконтролируемая клеточная смерть. Если вы случайно хватите себе молотком по пальцу, то ваши клетки погибнут бессистемно и беспорядочно. Содержимое клетки расплескается, как желток яйца, брошенного из окна на тротуар. Начнется большой беспорядок, который вызовет сильное воспаление, и организму придется очень тяжело работать, чтобы все исправить. Некроз это токсичный процесс, которого нужно всеми силами избегать.
Апоптоз это активный процесс, для которого требуется энергия. Контролируемое уничтожение клетки настолько важно для выживания, что эволюция сохранила процесс апоптоза в самых разных живых существах от мушек и червей до мышей и людей[27]. Разница между апоптозом и некрозом примерно как между званым ужином, на который заранее разослали приглашения, и толпой из 20 шумных коллег вашей второй половины, заявившихся к вам на ужин без спроса. И то, и другое можно назвать ужином за большим столом, только вот один из них тщательно контролируемый, приятный процесс, а другой хаотичный, в комнате постоянно кто-то орет, и кого-то неизбежно приходится пристраивать ночевать на диване.
Апоптоз, механизм контролируемой клеточной смерти, встречается у всех многоклеточных организмов. Давая старым клеткам (например, кожи) умереть и заменяя их новыми, организм обновляет себя, хотя, конечно, отдельным клеткам для этого приходится погибнуть. Чтобы избежать избыточного роста, количество уничтоженных старых клеток и заменяющих их новых клеток должно быть тщательно сбалансировано. А вот раковые клетки сопротивляются апоптозу; это меняет баланс между клеточным делением и смертью и способствует избыточному росту[28]. Если отмирает меньше клеток, чем нужно, то ткань в целом начинает расти, создавая благоприятные условия для рака.
Особенность 4. Достижение репликационного бессмертия
В 1958 году ученые еще считали, что человеческие клетки, выращенные в лаборатории, бессмертны, потому что могут делиться сколько угодно раз. В конце концов, грибок или бактерия в питательной среде делятся вечно. Но Леонард Хейфлик, ученый из Вистарского института, входящего в состав Пенсильванского университета, не смог заставить человеческие клетки жить дольше определенного срока, что бы ни делал. Поначалу Хейфлик считал, что просто совершил какую-то глупую ошибку. Может быть, он дает недостаточно питательных веществ или не вычищает отходы как надо? Но что бы он ни делал, клетки не желали жить дольше.
После трех лет изнурительных экспериментов он предложил радикальную новую идею: клетки могут делиться лишь ограниченное количество раз, а после этого прекращают[29]. Это открытие, которое фундаментально изменило понимание и старения, и рака, научное сообщество приняло не сразу для этого, по словам Хейфлика, понадобилось «10 или 15 мучительных лет». Хейфлик с горечью вспоминал: «Торпедировать укоренившуюся за 50 лет идею нелегко даже в науке»[30]. Сейчас мы знаем, что человеческие клетки действительно смертны и не могут делиться вечно. Ограничение клеточного долголетия получило название предела Хейфлика.
Клетки обычно могут делиться лишь 4070 раз, после чего останавливаются. Хейфлик интуитивно понял, что это форма клеточного старения, которое происходит в ядре, где содержатся хромосомы. Лауреатки Нобелевской премии Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер позже продемонстрировали, как клетки, продвигаясь к пределу Хейфлика, «подсчитывают» количество делений с помощью теломер, «крышечек» на концах хромосом. Теломеры защищают ДНК во время деления клеток, и каждый цикл деления укорачивает теломеры. Когда теломера становится слишком короткой, клетка больше не может делиться и запускает апоптоз процесс запрограммированной клеточной смерти. Этот процесс обеспечивает естественную защиту от нерегулируемого размножения раковых клеток. Клеточный возраст измеряется не годами, а количеством делений клетки.
Нормальные клетки смертны, а вот раковые бессмертны: они, как и бактерии, не ограничены пределом Хейфлика и могут делиться сколько угодно. Раковые клетки вырабатывают специальный фермент теломеразу, увеличивающую длину теломер на концах хромосом. Поскольку теломерная «крышечка» не изнашивается, клетки могут делиться так долго, как им хочется. Теломераза блокирует и естественное клеточное старение (одряхление), и запрограммированную клеточную смерть (апоптоз). В клеточной культуре раковые клетки можно выращивать как угодно долго.
Сейчас эта история уже хорошо известна, но все равно стоит напомнить, что онкология находится в огромном долгу перед женщиной по имени Генриэтта Лэкс. 4 октября 1951 года 31-летняя Лэкс умерла от рака шейки матки в госпитале Джонса Хопкинса. Раковые клетки, извлеченные из ее тела стоит отметить, что без ее согласия, произвели настоящую революцию в медицине. Ученым впервые удалось получить линию человеческих клеток, неограниченно размножающихся вне организма. Клетки HeLa, названные в честь Лэкс, использовались для изучения вакцин, генетики, новых лекарств и рака. За все время было выращено более 50 млн т клеток HeLa; эти клетки были использованы при написании 60 с лишним тысяч научных статей[31].
Здоровые клетки, достигнув предела Хейфлика, не могут делиться дальше. А вот раковые клетки размножаются точно так же, как компьютерные файлы. Вы можете передавать и копировать их сколько угодно со 100-процентной точностью. С точки зрения организма убивать дефектные или старые клетки полезно. Когда в вашей одежде со временем протираются дырки, вы выбрасываете ее и покупаете новую. Это ведь лучше, чем до сих пор носить старые, выцветшие, порванные джинсы клеш, купленные еще в в 1970-х годах? Когда клетки перестают приносить организму пользу, они отмирают и заменяются новыми. Раковые клетки умеют обходить процесс апоптоза, достигая репликационного бессмертия.
Особенность 5. Вызывание ангиогенеза
Ангиогенез это процесс роста новых кровеносных сосудов, которые поставляют кислород и питательные вещества и выводят из клеток отходы. Когда опухоль растет, новые клетки появляются вдали от кровеносных сосудов примерно как новые дома в пригороде строятся далеко от главной дороги. Новым домам требуются новые дороги, а новым раковым клеткам кровеносные сосуды.