Другими словами, в этой книге была предпринята попытка, используя уже хорошо известные знания и существующие или незначительно модифицированные нами биомедицинские технологии иммунологии, онкологии, неврологии, трансплантологии, клеточной биологии, молекулярной биологии и клеточной инженерии, показать, как на основании нового теоретического понимания неразрешимой научной проблемы формирования канцерогенеза, нейродегенерации и аутоиммунного процесса можно сформулировать принципиально новый и достаточно универсальный методологический и научно-практический подход к действительно ранней молекулярно-биологической диагностике и персонализированному лечению основных фатальных болезней цивилизации. Мы считаем, что такие смертельные и неизлечимые заболевания цивилизации, как рак и другие злокачественные онкологические заболевания (гемобластозы, лимфопролиферативные болезни, меланома, мультиформная глиобластома и т.д.), нейродегенеративные болезни (болезнь Альцгеймера, деменция, болезнь Паркинсона, БАС, БАС-деменция и т.д.) и аутоиммунные заболевания (сахарный диабет I типа, миокардиодистрофия, системная красная волчанка, ревматизм, рассеянный склероз и др.), имеют общее биологическое патогенетическое начало в изменении геномно-постгеномной структуры ГСК больного человека и эта общая биология разновекторных повреждений протеомной структуры ГСК при этих заболеваниях лежит в основе формирования базовых патологических иммунных механизмов этих болезней, понимание которых позволит получить принципиально новый и прорывной результат в персонализированной медицине и науках о жизни. ГСК как родоначальница всех клеток иммунной системы и системы кроветворения в организме человека может стать ключом к молекулярно-биологической диагностике этих заболеваний и инструментом к их полному излечению, если основываться на имеющихся и получать новые постгеномные знания о патологии структуры протеома ГСК человека.
Эта научная монография посвящена не столько объяснению и доказательству фундаментальной роли патологии собственной ГСК и ее потомков в организме человека в формировании практически всех основных видов (онкологических, аутоиммунных, эндокринных и нейродегенеративных) смертельных болезней цивилизации человечества, сколько в демонстрации нового понимания причинно-следственных механизмов возникновения и течения этих заболеваний у человека. Мы в результате собственных протеомных исследований установили и показали, что именно патоспецифические белковые изменения в постгеномной (транскриптомной, протеомной, метаболомной и секретомной) структуре ГСК являются определяющими в судьбе тканеспецифических клеток в организме человека и определяют вектор развития того или иного фатального заболевания цивилизации. Понимание постгеномных механизмов процессов, произошедших в аутологичных ГСК, может обеспечить возможность ультраранней диагностики и эффективной терапии основных смертельных болезней человеческой цивилизации. Сегодня эти болезни смертельны и неизлечимы, и, возможно, во многом это связано с нашим ошибочным пониманием причинно-следственных отношений в развитии и динамике патогенетических процессов при этих болезнях и той роли, которую в них играют собственные ГСК и их потомки.
Исторически и традиционно сложилась клиническая ситуация, что основными фатальными болезнями цивилизации занимаются врачи разных специальностей. Опухолями и раком занимаются исключительно онкологи и гематологи, нейродегенеративными заболеваниями исключительно неврологи и психиатры, а аутоиммунными заболеваниями преимущественно кардиологи, ревматологи, иммунологи, неврологи, эндокринологи, дерматологи, ЛОР-специалисты, офтальмологи и врачи еще самых разных специальностей. Поэтому общей точки зрения на патогенез этих заболеваний нет и в принципе быть не может. Каждый из специалистов считает, что именно повреждение специализированных органных высокодифференцированных тканеспецифических клеток у пациента с этими заболеваниями является ведущим и центральным в клинической картине болезни и определяет ее клиническую манифестацию. Так, современные ревматологи убеждены, что причиной ревматоидного артрита, полимиозита и системной красной волчанки являются патологические процессы в специализированных клетках соединительной ткани. Эндокринологи отдают приоритет при тиреоидите повреждениям специализированных клеток щитовидной железы, а при сахарном диабете I и II типов повреждению β-клеток поджелудочной железы. Неврологи убеждены, что большинство неврологических болезней цивилизации связаны с вовлечением в патологический процесс высокоспециализированных клеток мотонейронов при боковом амиотрофическом склерозе, с повреждением дофаминергических нейронов в стриопаллидарном отделе головного мозга при болезни Паркинсона, а при болезни Альцгеймера у пациента страдают преимущественно нейроны коры головного мозга и т. д. Онкологи убеждены, что проблема возникновения их заболеваний связана с развитием канцерогенного процесса в различных клетках организма человека. При этом роли иммунной системы в развитии этих заболеваний никто из вышеперечисленных специалистов не отрицает и уделяет ей важнейшее значение в патогенезе заболевания. Никто не отрицает, что в результате всех болезней цивилизации в цитоплазме и ядре специализированных клеток накапливаются патологические белки: при злокачественных новоообразованиях (ЗНО) это онкоспецифические белки, при нейродегенеративных заболеваниях также накапливается огромное количество тканеспецифических белков (таупатии, синусопатии и т.д.), и эти болезни даже стали классифицировать как болезни накопления. При этом ни один из узких врачей-специалистов не готов признать очевидный факт: что органоспецифическое и (или) тканеспецифическое повреждение высокодифференцированных клеток и тканей манифестирует только тогда, когда большая часть органа уже безвозвратно пострадала. Так, в ряде случаев, при высокой пластичности нервной ткани, может быть повреждено более 7080% нейронов, а клинической манифестации заболевания не отмечается. Но ведь эта фатальная болезнь появилась не вчера, она тянулась годами, и мы были просто неспособны ее диагностировать и остановить на ранних этапах ее формирования. Основоположник сосудистой хирургии Рене Лериш совместно с ученым-морфологом Клодом Бернаром при описании вегетативной жизни тканей еще в 1915 г. в книге «Этюды сосудистой хирургии» обращал внимание на это несоответствие степени морфологического повреждения тканей и клиники и предполагал, что в будущем будут найдены инструменты ранней диагностики асимптомных морфологических изменений в тканях и органах человека при бессимптомном течении болезни. Мы полагаем, что подобным инструментом, о котором говорили эти великие ученые, могут стать фенотипические особенности ГСК и молекулярно-биологический анализ мембранной поверхности экспрессии антигенов на ГСК. Именно изучение постгеномных характеристик ГСК и ее потомков при целом ряде фатальных болезней цивилизации стало фундаментальной молекулярно-биологической основой, которая позволила объединить нам эти, казалось бы, несопоставимые смертельные болезни цивилизации в единый континуум болезней и увидеть системные закономерности, их между собой объединяющие. На первый взгляд кажется, что между этими тяжелыми и неизлечимыми заболеваниями не может быть в принципе ничего общего. Это болезни из т.н. разных врачебных специальностей и разных классов болезней, систематизируемых по Международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ-10). Но это именно то обстоятельство, что не позволяет их диагностировать на самом раннем этапе и найти способ вылечиться от них.
Давайте посмотрим на эти фатальные болезни современного человечества с общетеоретических и общесистемных позиций и обобщим имеющиеся знания. Во-первых, долгое время считалось, что все онкологические болезни, эндокринные заболевания, нейродегенеративные болезни и аутоиммунные болезни это болезни специализированных высокодифференцированных клеток различных тканей и органов. Онкологические заболевания обусловлены появлением онкологических клеток определенной ткани, содержащих онкоспецифические белки этой ткани, где локализована опухоль; а нейродегенеративные заболевания являются болезнями накопления нейроспецифических белков в нейронах различной локализации (тау-белков в корковых нейронах при болезни Альцгеймера и системной корковой атрофии, FUS-белков и TDP-43 при боковом амиотрофическом склерозе или телец Леви в нейронах стриопаллидарной зоны мозга при болезни Паркинсона и т.д.). Другими словами, было общепризнанно, что эти болезни всегда определены патогенетическими изменениями дифференцированных тканеспецифических клеток различных органов и тканей. Именно поэтому для ранней диагностики этих заболеваний применяют исключительно молекулярные маркеры, характерные для распада клеток определенной ткани, и молекулярные маркеры этих болезней, которые всегда тканеспецифичны. Уже с конца 2000-х гг. появилась новая концепция возникновения рака и утвердилась новая научная точка зрения: что рак это генетическое заболевание ядра тканеспецифической стволовой клетки (Заридзе, 2004). То есть в основе этих болезней лежит генетическое и постгеномное повреждение ядра недифференцированной незрелой стволовой клетки (СК) или клетки-предшественники (КП). Сегодня роль повреждения тканеспецифических СК также отмечена и при целом ряде аутоиммунных и нейродегенеративных болезней (Брюховецкий А. С. и др., 2018). Во-вторых, как мы отметили ранее, во всех этих пострадавших клетках этих тканей идет накопление патологических белков: онкоспецифические белки накапливаются в опухолевых клетках при раке и почти при всех злокачественных онкологических заболеваниях (меланоме, глиобластоме, саркоме и т.д.); при нейродегенеративных болезнях тау-белки накапливаются в клетках коры при болезни Альцгеймера и системной корковой атрофии, FUS- и SOD1-белки накапливаются при БАС-деменции и при БАС, тельца Леви накапливаются при болезни Паркинсона; и при всех аутоиммунных заболеваниях в пострадавших тканеспецифических (нервной ткани, соединительной ткани, эндокринных органов и т.д.) клетках идет накопление патологических белков. Эта особенность вышеуказанных болезней также стала их важным диагностическим маркером. Почти все нейродегенеративные болезни стали называть болезнями накопления патологических белков. Но почему-то только нейродегенеративные болезни называются болезнями накопления, а при остальных заболеваниях этот факт протеомного накопления патологических протеинов широко известен, но якобы не является фундаментальным и определяющим. В-третьих, системообразующим фактором возникновения этих заболеваний является их полиэтиологичность, когда под воздействием одних и тех же факторов экзогенной и эндогенной среды (травмы, стрессы, психогении, пищевые отравления, бактериальные и вирусные инфекции, хронические интоксикации ядами и лекарствами, возрастные изменения и т.д.) формируется нарушение гемато-тканевого барьера, происходят выход лейкоцитов в поврежденные специализированные ткани, эксайтотоксический стресс специализированных клеток, а также приход тканеспецифических стволовых регионарных клеток и затем ГСК и гемопоэтических прогениторов. Это приводит к локальному асептическому воспалению в тканях и к первичным и вторичным иммунным реакциям в них, к включению механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. Это абсолютно закономерная физиологическая реакция иммунологической защиты организма на действие экзогенных или эндогенных антигенов, и, как правило, нормальная иммунологическая реакция завершается восстановлением гомеостаза и внутриклеточного баланса. Этому учили нас наши преподаватели в высших медицинских учебных заведениях на учебных циклах нормальной и патологической физиологии и патологической анатомии. Нашими великими предшественниками в изучении каждой из этих болезней были предложены и описаны блестящие механизмы иммунной защиты от бактериальных, вирусных, микотических и онкологических антигенов, а также антигенов из простейших микроорганизмов. Почему же тогда совершенные механизмы инфекционной иммунологии, блестяще работающие при инфекционных и вирусных заболеваниях, не работают так же эффективно при фатальных заболеваниях цивилизации?
Это связано с тем, что в целом всё, что написано в области современной иммунологии, в том числе механизмы стимуляции и активации иммунитета, касается преимущественно инфекционной иммунологии. Основными инструментами в инфекционной иммунологии являются здоровые клетки врожденного и приобретенного звеньев иммунной системы человека, которые вырабатывают определенные гуморальные факторы и количественные параметры клеточно-гуморальных звеньев, создающие иммунологические ответные реакции на антигены, отработанные годами человеческих эпидемий от инфекционных и вирусных болезней, четкие механизмы иммунологического первичного и вторичного ответа и т. д. А также они представлены здоровыми ГСК и гемопоэтическими прогениторными клетками. При аутоиммунных, нейродегенеративных и онкологических заболеваниях мы столкнулись с качественно новой иммунологией. Мы условно определили ее как «иммунологию болезней цивилизации».
Вот посмотрите, например, основные и фундаментальные отличия иммунного ответа на патологический антиген при опухоли от ответа при инфекции:
1. Любая стимуляция собственных резервов иммунокомпетентных клеток человека при опухолях неспособна полноценно обеспечить противоопухолевую функцию его иммунной системы и обеспечить требуемую элиминацию избыточного количества опухолевых клеток (ОК), как при инфекционных заболеваниях.
2. Нет системного и скоординированного реагирования иммунной системы на избыточное количество ОК или реакция парадоксальная и редуцированная; нет первичного и вторичного иммунного ответа на онкогены (Аг).
3. Нет наработки специфичных антител (Ат), а АТ стимулируют рост опухоли.
4. Нет продуктов взаимодействия онкогена (Аг) с антителом (Ат) в виде циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), а также фиксации их в тканях и тканевого повреждения.
5. Нет достаточной генерации цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ).
6. Слабая киллерная реакция эффекторных клеток врожденного иммунитета на ОК вследствие иммунотолерантности.
Иммунная система распознает опухоль только тогда, когда она состоит из> 10
9
Сегодня очевидно, что при большинстве болезней цивилизации человек как вид не имеет специализированной системы борьбы с раком, нейродегенеративным заболеванием и с аутоиммунными нарушениями, например такой, какая у него есть при инфекционных (бактериальных и вирусных) заболеваниях, т.е. в геноме его клеток отсутствует программа противоопухолевой, аутоиммунной и нейродегенеративной защиты от этих фатальных болезней. У человека не существует специфичных межклеточных и тканевых системных программных механизмов иммунного реагирования на избыточное появление опухолевых клеток (> 10