Русская литература веками пытается ответить на вопросы «кто виноват?» и «что делать?». Есть свои вечные вопросы и в иммунологии. Со времен Пастера мы, конечно, сильно продвинулись в их изучении, но было бы преждевременно утверждать, что полностью разобрались в том, как устроена и работает иммунная система. Каждый год приносит новые открытия, уточняющие и углубляющие наши знания.
В основе иммунного ответа лежат три действия, которые на русском языке можно обозначить эффектной аббревиатурой РВУ: распознавание, взаимодействие, уничтожение.
Первый вопрос: как распознать врага? Вспомните картинку из учебника биологии: амеба натыкается на одноклеточную водоросль или бактерию, обхватывает ее своими ложноножками, поглощает и принимается переваривать. Это фагоцитоз древнейший способ питания и одновременно самозащиты. Запомните этот термин, он нам еще пригодится. Встретил чужого съешь его, пока он не съел тебя. Простое и действенное правило, если речь идет об одноклеточных животных. Однако ситуация сильно усложняется, когда чужой проникает в многоклеточный организм, особенно такой сложный, как человеческий. В теле человека около 200 типов клеток различной формы и химического состава, а атакуют его миллионы вирусов, бактерий, грибов, паразитических червей. Как иммунные клетки отличают своего от чужого, как понимают, кого атаковать? Хорошо амебе: для нее враг любая клетка, на которую она может наткнуться. Но фагоциты, защищающие тело человека, должны уметь отличать не только своих от чужих, но и больные, в том числе раковые, клетки от здоровых. Это очень непростая задача, и к ее решению иммунная система подходит чрезвычайно изобретательно.
Чужеродные молекулы, вызывающие ответ иммунной системы, называются антигенами запомните этот термин, он регулярно будет встречаться в книге. Возможно, у вас возникнет ассоциация с генами и генетикой, однако она ошибочна. Термин расшифровывается как «порождающий антитела». Оба слова (и «ген», и «антиген») восходят к одному и тому же греческому слову génos, означающему «рождение, порождение», но общего у терминов «ген» и «антиген» не больше, чем у слов «генератор» и «гендер».
Второй вопрос: как наладить эффективное взаимодействие иммунных клеток? Один в поле не воин, и, чтобы справиться с тысячами бактерий и сотнями тысяч вирусных частиц, нужны сотни и тысячи иммунных клеток. Вспомним нашу метафору: патрульные полицейские, столкнувшись с бандой, по рации вызывают подкрепление. Иммунные клетки действуют так же. Вот только раций у них нет. Какие сигналы указывают лейкоцитам, что надо переместиться в пораженный орган?
Полицейские по-разному ведут себя с группой воришек и с бандой вооруженных грабителей. Иммунные клетки также по-разному реагируют на различные типы вторжения (подробнее мы поговорим об этом в главе, посвященной разновидностям иммунного ответа). Каким образом достигается подобное единодушие?
Третий вопрос: как выбрать средства, подходящие для уничтожения конкретного противника? Сила разрушения должна быть соразмерна опасности, которую представляет враг. Чтобы обезвредить отряд террористов, приходится применять тяжелое вооружение. Но никто не будет использовать гранатометы и огнеметы для борьбы с уличной преступностью разрушения в этом случае будут несоизмеримы с ущербом, который причиняют городу карманники и хулиганы. В арсенале иммунных клеток, как мы увидим дальше, имеются самые разнообразные средства защиты и нападения. Однако в отличие от полиции иммунная система, как правило, пленных не берет. Все ее орудия нацелены на уничтожение врага, поэтому осмотрительность в их применении жизненно важна для организма. Аутоиммунные заболевания, которым посвящена отдельная глава, страшный пример тех разрушений, которые может причинить телу потерявший ориентиры иммунитет.
Ответы на вечные вопросы иммунологии как распознать? как взаимодействовать? как уничтожить? мы будем искать на протяжении всей книги.
Глава 3
ИММУНИТЕТ ДВУЛИКИЙ ЯНУС
Дело в том, Саша, сказал Роман, обращаясь ко мне, что у нас идеальный директор. Он один в двух лицах. Есть А-Янус Полуэктович и У-Янус Полуэктович. У-Янус это крупный ученый международного класса. Что же касается А-Януса, то это довольно обыкновенный администратор.
Близнецы? осторожно спросил я.
Да нет, это один и тот же человек. Только он один в двух лицах.
А. Н. и Б. Н. Стругацкие. Понедельник начинается в субботу
В полиции работают специалисты разного профиля: следователи, криминалисты, кибер-эксперты. В иммунной системе также действует несколько типов лейкоцитов. Их можно разделить на две большие группы: клетки миелоидного происхождения и клетки лимфоидного происхождения.
Для простоты будем называть их М-клетки и Л-клетки.
М-клетки и Л-клетки происходят от одних и тех же стволовых клеток, но разделение этих двух клеточных линий происходит очень рано, еще в яслях, роль которых играет костный мозг. К клеткам миелоидного происхождения относятся макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы и базофилы. К клеткам лимфоидного происхождения относятся В-лимфоциты, Т-лимфоциты и естественные киллеры. Отношения между всеми этими клетками можно изобразить в виде своеобразного родословного древа. Но не стоит даже пытаться заучить все названия прямо сейчас они запомнятся сами собой позднее, когда мы поближе познакомимся с этими клетками и их ролью в нашей полицейской истории.
М-клетки подобны заслуженным полицейским-универсалам, работающим по старинке; Л-клетки молодые эксперты, блестяще решающие узкоспециальные задачи, но за их границами беспомощные, как любой обыватель. Возрастные метафоры здесь не случайны: в эволюционном смысле М-клетки древнее Л-клеток. Миелоидные клетки обеспечивают базовый, врожденный иммунитет, который в том или ином виде присущ всем многоклеточным животным. Лимфоидные клетки отвечают за более тонкие и специфические защитные реакции, получившие название приобретенного, или адаптивного, иммунитета. Однако как молодому амбициозному детективу редко удается добиться успеха без помощи пусть немного старомодного, но опытного и знающего жизнь коллеги, так и Л-клетки нуждаются в М-клетках для выполнения своих функций.
Внимательный читатель наверняка заметил, что на рисунке ветви родословного древа между зонами Л и М пересекаются. В этой части располагаются лимфоидные клетки врожденного иммунитета ILC (Innate lymphoid cells). Самые известные из них естественные киллеры. Сочетая свойства М- и Л-клеток, лимфоидные клетки врожденного иммунитета находятся на границе двух типов иммунного ответа врожденного и приобретенного.
Заживление ран, реакции воспаления это самые известные проявления врожденного иммунитета, которым человек обладает с первого дня своего появления на свет. Устойчивость организма к возбудителям многих (хотя и не всех) заболеваний при повторной встрече с ними и защитный эффект вакцин обусловлены системой приобретенного иммунитета.
Своей «двуликостью» иммунитет напоминает римского бога Януса, охранявшего дома от непрошеных гостей. Уверена, что, если бы древним римлянам была известна концепция иммунитета, именно Янус стал бы покровителем защитных сил организма. У римского бога суровое и гордое лицо патриция. Но лично я придала бы ему черты двух основоположников клеточной и молекулярной иммунологии Ильи Ильича Мечникова и Пауля Эрлиха, чьи имена навечно соединены в истории науки Нобелевской премией за 1908 год.
Оба этих ученых были настоящими универсалами, какие редко встречаются в современной науке, ставшей полем деятельности узких специалистов. Мечников много занимался инфекционными заболеваниями и теорией старения. В конце XIX века он основал в Одессе первую в Российской империи бактериологическую станцию для борьбы с инфекционными заболеваниями (здание на улице Льва Толстого сохранилось до наших дней). Эрлих помимо иммунологии занимался изучением злокачественных опухолей и способов лечения инфекционных заболеваний с помощью химических веществ. Именно в его лаборатории был изобретен сальварсан первое эффективное лекарство против сифилиса, бывшего тогда страшной, неизлечимой болезнью. Однако в историю иммунологии Мечников и Эрлих вошли прежде всего как ученые, описавшие две стороны защитной системы нашего организма. Илья Мечников открыл фагоцитоз важнейший из инструментов врожденного иммунного ответа, Пауль Эрлих заложил основы представлений о взаимодействии антигенов и антител, которые необходимы для реализации адаптивного иммунитета. О работах Эрлиха подробнее будет рассказано в главе, посвященной антителам, мы же пока остановимся на открытиях, сделанных нашим соотечественником.
Мечников начал свои исследования с детского вопроса: куда исчезают занозы? Каждому из нас случалось загнать под кожу острую щепку. Иногда ее удается вытащить, но частенько она так и остается под кожей. Это место болит несколько дней, а потом заноза словно растворяется и перестает беспокоить. Мечников решил в деталях изучить процесс избавления организма от инородного тела. Но как наблюдать за происходящим, если кожа не прозрачна? Ученый понимал, что защитные силы организма необходимо изучать непосредственно в живом объекте, мертвые ткани для этого не годятся. Он предположил, что подобные защитные механизмы существуют не только у человека, но и у других, более простых животных.
Первым объектом его исследования стали личинки морских звезд, похожие на крошечные стеклянные игрушки. Мечников осторожно втыкал в них шипы розы, а потом в микроскоп следил за тем, что происходит в ране. Уже через несколько минут после повреждения вокруг деревянного острия, словно привлеченные каким-то сигналом, начинали собираться подвижные клетки, похожие на амеб. Они облепляли кусочек дерева, и если он был не слишком большим, то спустя несколько часов от него не оставалось и следа рана заживала. Так Мечников показал, что в организме животных есть клетки, пожирающие чужеродные частицы. Процесс захвата и переваривания таких частиц он назвал фагоцитозом (от греч. φαγεῖν пожирать и κύτος клетка), а сами клетки фагоцитами.
Это открытие было интересным и важным само по себе, но Мечников предвидел, что значение его может далеко выходить за пределы «прикладного занозоведения». Как врача и ученого его беспокоила проблема инфекционных заболеваний. До открытия антибиотиков оставалось еще несколько десятилетий, и медицина пока мало чем могла помочь больным. За примерами можно было далеко не ходить: первая жена ученого умерла от туберкулеза совсем молодой женщиной. Мечников был в таком отчаянии, что пытался покончить с собой. К счастью для человечества, эта попытка не увенчалась успехом.
Инфекционные заболевания туберкулез, холера, дифтерия несли страдания и смерть. Однако Мечников-врач знал, что даже во время самых лютых эпидемий некоторые люди болели легко или не заболевали вовсе. Возможно, открытые им клетки-защитники способны уничтожать не только кусочки дерева, но и микробов? Но как это выяснить? Тут на помощь ученому пришел другой микроскопический обитатель наших водоемов прозрачный рачок дафния. Он хорошо известен аквариумистам, которые часто разводят дафний на корм рыбам. Эти крохотные ракообразные часто страдают от грибковых инфекций микозов. Прорастая внутри тела дафнии из спор, грибок убивает животное. Но обязателен ли подобный исход? Видимо, нет, иначе все дафнии давно вымерли бы. Мечников поставил виртуозный эксперимент: он заражал здоровых рачков спорами грибов, а затем под микроскопом наблюдал за тем, что происходит у них в теле. Ученый увидел, что, как и в случае с занозами, споры тут же оказывались атакованными клетками-фагоцитами. Дальнейший ход событий зависел от численности тех и других. Если спор было мало, то фагоциты расправлялись с ними, и дафнии не заболевали. Если же спор было слишком много, то фагоцитов оказывалось недостаточно, чтобы противостоять инфекции, споры прорастали, и рачок погибал. Так была впервые показана роль клеток врожденного иммунитета в защите многоклеточных организмов.
Сегодня мы точно знаем, что именно врожденный иммунитет является первичной защитной системой нашего организма. В том или ином виде он существует у всех многоклеточных животных. Система же приобретенного иммунитета появляется только у позвоночных и является своего рода эволюционной надстройкой над более древними защитными механизмами. Как мы увидим дальше, лимфоциты (Л-клетки) нуждаются в помощи миелоидных клеток и адаптивный иммунитет мало на что способен при повреждении врожденного.
Впрочем, в развитии науки присутствует своя логика, не обязательно совпадающая с логикой эволюционной. Так уж получилось, что на протяжении почти всего XX века открытия Мечникова оставались в тени открытий Эрлиха и его последователей, изучавших адаптивный, то есть приобретенный, иммунитет. Лишь в 2011 году, спустя более чем 100 лет, результаты исследований механизмов врожденного иммунитета вновь привлекли внимание Нобелевского комитета. (Для сравнения: к этому времени было вручено уже по меньшей мере десяток Нобелевских премий за открытия в области иммунитета приобретенного.)
Однако мы в этой книге будем следовать именно биологической, эволюционной логике. Мы начнем наш разговор об иммунитете с рассмотрения наиболее древних механизмов защиты и попытаемся понять, как именно клетки-фагоциты решают три главные иммунологические задачи: распознавание, взаимодействие, уничтожение.
Глава 4
СКАНДАЛЬНЫЙ НОБЕЛЬ
Никогда не скрывал, что академическая наука клубок друзей и серпентарий единомышленников!
Из бурной дискуссии в интернете
Осень 2011 года в научном сообществе выдалась жаркой, даже можно сказать скандальной. Едва только Нобелевский комитет объявил имена лауреатов по физиологии и медицине, как в кругах ученых-иммунологов началось настоящее брожение. Нет, важности самого открытия и заслуг Брюса Бётлера и Жюля Офмана[2] никто не отрицал, но в дискуссиях постоянно упоминались имена других исследователей, внесших не менее важный вклад в изучение механизмов врожденного иммунитета. Чаще других называли Чарльза Джейнуэя и Руслана Меджитова. Дошло до того, что группа ученых опубликовала в престижнейшем научном журнале Nature статью о допущенной несправедливости. Голоса в защиту Джейнуэя и Меджитова подняли не какие-то озлобленные неудачники, а самые видные специалисты в области иммунологии. Одним из них был Джеймс Эллисон, который сам несколько лет спустя получил Нобелевскую премию за открытие нового типа иммунотерапии злокачественных опухолей (подробнее о его работе мы поговорим в главе, посвященной раку).
Нобелевский комитет, однако, своего решения не изменил, и Руслан Меджитов (Джейнуэй к тому времени уже умер) Нобелевскую премию так и не получил. Но он узнал, как высоко ценят его собратья-ученые и что они готовы сражаться за признание его заслуг а это, возможно, даже важнее, чем премия. Такая солидарность в ревнивом мире академической науки встречается редко.