В то же время мы изучаем то, что осталось от древних исчезнувших цивилизаций: как правило, это лишь кости. Тем не менее, какими бы древними ни были эти кости, они по-прежнему несут в себе следы живых людей, которые мы способны изучать все лучше и лучше. Так, о юной девушке, которая жила более пятидесяти тысяч лет назад на юге Сибири, мы, анализируя один только фрагмент кости (как это сделала команда Сванте Паабо), можем сказать, что ее родители принадлежали к двум ныне исчезнувшим подвидам людей: мать к неандертальцам, отец к денисовцам. Для физика и астронома Галилея «великая книга природы» была написана языком математики. Для сегодняшних биологов, стремящихся проникнуть в тайны живого существа, эта книга написана на языке ДНК. По мере того, как нам удается расшифровать этот язык, даже небольшие фрагменты костей открывают нам путь к огромным сокровищам: они рассказывают нам о людях, об их жизни, об окружающем их мире, и эти люди занимают свое место в истории человечества, которую мы воссоздаем шаг за шагом, по кусочкам.
Постигая, откуда мы пришли, мы лучше понимаем, кто мы. Картина, которая обретает форму на наших глазах благодаря такому невероятно мощному исследовательскому инструментарию, как геномика, это картина человеческого разнообразия. Разнообразие это не идеологический слоган, это не благонамеренная, без конца повторяемая мантра, это научный факт. Именно это разнообразие мы и будем рассматривать. Мы поговорим о том, какие биологические механизмы его создают и как оно воплощается в истории, поговорим о науке, которая постоянно находит новые данные, и о том, как эти данные можно использовать в медицине.
Если наше происхождение проливает свет на то, что представляет собой наш биологический вид, то, в свою очередь, вопрос «Кто мы?» проливает свет на наше происхождение. Ведь именно разнообразие современных человеческих геномов ясно показало нам не только то, что колыбелью человечества является Африка (подтвердив уже известный нам факт), но и то, что наши африканские предки отличались между собой гораздо сильнее, чем мы себе представляли. В 1980-е годы специалисты в области популяционной генетики на основе митохондриальной ДНК, которая всегда передается от матери, и Y-хромосомы, наследуемой по линии отца, смогли обнаружить исторические корни наших предков в Африке. Стали говорить об открытии «Адама и Евы», генетических прародителей всего человечества, что вызвало некоторое раздражение в научном сообществе. Но в действительности в 2000-е годы геномика показала, что у нас множество генетических предков. Конечно, все они жили в Африке, но мы можем обнаружить следы лишь тех, чье генетическое наследие сохранилось до сегодняшнего дня. Оказалось, что родословные женской и мужской линии сильно различаются между собой. Вполне вероятно, что наши предки по материнской линии, так называемые «Евы», жили в Восточной Африке, тогда как наши предки по отцовской линии «Адамы» могли проживать, например, в Южной Африке.
Изучение геномов современных человеческих популяций также показывает, что наши предки могли покинуть Африку около шестидесяти тысяч лет назад и постепенно расселиться по планете. Все индивиды неафриканского происхождения являются, следовательно, потомками этих первых «мигрантов». Однако первый выход из Африки был всего лишь началом длительной миграционной эпопеи, результатом которой стало заселение Европы, Азии и Австралии около пятидесяти тысяч лет назад, затем обеих Америк менее тридцати тысяч лет назад. Гораздо позже колонии появились на отдаленных островах Океании они впервые были заселены всего тысячу лет назад. Кроме огромных миграционных потоков с континента на континент, современная популяционная генетика позволила нам увидеть и датировать как факты миграции, так и другие демографические процессы с очень высокой степенью точности. Также благодаря этим исследованиям мы знаем сегодня, что скрещивание видов происходило на протяжении всей истории человека и что все мы в той или иной степени являемся метисами, потому что наши геномы представляют собой множество последовательностей ДНК из самых разных источников. Каждый человек это своего рода лоскутное одеяло с исторической и географической точек зрения; в нас перемешаны народы и поколения.
Открытия, связанные с изучением геномов людей, принесли нам и другие сюрпризы. Так называемый «современный человек» то есть мы, сапиенсы, и неандертальцы в течение долгого времени рассматривались как два разных вида, которые никогда не скрещивались между собой и поэтому не могли оставлять потомков-гибридов. В XXI веке было доказано обратное: Homo sapiens и Homo neanderthalensis человек разумный и человек неандертальский скрещивались и оставляли общее потомство. Дело в том, что все мы на сегодняшний день как минимум те из нас, кто родом не из Африки, имеем в геноме от 1 % до 3 % генетического материала неандертальцев. И сюрпризы на этом не кончаются. Методы генетики а именно методика секвенирования ДНК позволили показать, что фаланга пальца, найденная в сибирской пещере, принадлежала не неандертальцу (как полагали ранее), а другому виду древних людей денисовскому человеку, или денисовцу. Более того: предки нынешних азиатов, по всей вероятности, скрещивались с денисовскими людьми, и некоторые современные популяции например, населяющие Папуа Новую Гвинею несут в своих геномах 3,55 % ДНК денисовца (в зависимости от применяемого метода оценки). Иначе говоря, гибридизация происходила не только между различными популяциями Homo sapiens кроме того, сапиенсы смешивались с другими группами древних людей, гены которых сохранились и в нас.
Это разнообразие привело к благоприятным результатам. Homo sapiens вид, живущий повсюду и освоивший все доступные территории. Женщины и мужчины этого вида обнаруживаются в любой точке планеты: от засушливых и жарких пустынь до Крайнего Севера с его холодным климатом и редко показывающимся солнцем, от влажных тропических лесов с крайне неблагоприятными условиями для жизни до высокогорий с низкой концентрацией кислорода, как, например, в Гималаях или в Андах. За последние двадцать лет изучение геномов человеческих популяций, живших в таких местах, много рассказало нам о том, каким образом человек способен генетически адаптироваться к климату, к пищевым ресурсам и, помимо прочего, к инфекциям. В частности, обнаружилось и это главное открытие, что гибридизация была основным фактором адаптации наших предков к новым условиям окружающей среды, с которыми они сталкивались по мере расселения. Например, именно благодаря скрещиванию с денисовцами тибетцы могут жить на большой высоте в экстремальных условиях нехватки кислорода; а благодаря гибридизации с неандертальцами первые европейцы приобрели способность противостоять холоду и справляться с патогенами, в особенности с вирусами.
Патогенам в этой книге уделяется особое внимание, так как они сопровождают нас со времени нашего появления на Земле. Их присутствие, вероятно, было основным фактором, влияющим на смертность нашего вида, до тех пор, пока не улучшились условия гигиены и не были открыты, на рубеже XIX и XX веков, первые вакцины и антибиотики. Однако снижение уровня смертности от инфекционных болезней прослеживается лишь в странах, где есть доступ к последним достижениям медицины. Но даже в развитых странах можно видеть, к каким потерям способен привести один простой патогенный организм возбудитель инфекции: в декабре 2019 года появление коронавируса SARS-CoV-2, который вызывает COVID-19, вынудило треть человечества закрыться на карантин! Это крайне убедительное напоминание об уязвимости нашего вида перед лицом внезапных и непредсказуемых изменений окружающей среды.
Так вот, представим себе кризис системы здравоохранения, вызванный COVID-19, но без больниц, без аппаратов ИВЛ, без антибиотиков, в отсутствие гигиены и без всякой возможности разработать вакцину. Именно в таких условиях жили люди на протяжении более 99 % своей истории. Последствия с точки зрения человеческой смертности были таковы, что мы можем и сегодня увидеть их следы в наших геномах. И благодаря изучению этих следов свидетельств естественного отбора, произведенного патогенами в прошлом, мы сегодня можем идентифицировать человеческие гены, сыгравшие и все еще играющие ключевую роль в бесконечной гонке вооружений, которую представляет собой борьба нашего организма с инфекционными заболеваниями.
Тем не менее, поскольку условия окружающей среды меняются с течением времени, могут возникать и негативные побочные явления, связанные с адаптацией человека к среде. То, что в прошлом способствовало адаптации, после изменений в окружающей среде или образе жизни приводит к дезадаптации: например, к появлению некоторых современных болезней, таких как аутоиммунные заболевания, аллергии, повышенное давление или ожирение.
Выяснилось, что изучение эволюции наших генов, в особенности связанных с формированием иммунного ответа, это очень многообещающее направление. Оно дополняет исследования в области иммунологии, клинической генетики и эпидемиологии и помогает лучше понять генетические и прочие факторы, связанные с тем или иным ответом нашего организма на инфекции. В свете прогресса, достигнутого в геномике человека и в методах анализа больших данных, выражение Феодосия Добржанского «Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции» справедливо как никогда. И поскольку знания в области генетики, по всей вероятности, становятся важнейшими для эффективности терапии, мы можем пойти еще дальше и, перефразируя Добржанского, заявить: «Ничто в медицине не имеет смысла, кроме как в свете эволюции».
Мы порождение нашего прошлого, нашего выхода из Африки, нашей адаптации к среде обитания, наших многочисленных гибридизаций как с исчезнувшими видами человека, так и с другими популяциями Homo sapiens. Чтобы заглянуть в нашу историю и проследить путь, соединяющий эволюцию человека и его деятельность, изменившую окружающую среду, геномика создала новые методы, позволяющие изучать процесс развития и его результат с невероятной точностью. Эта наука тем более ценна, что дает нам надежду на развитие медицины, более приспособленной к каждому индивиду. Изучив все детали генома конкретного пациента, мы сможем сделать лечение более целесообразным и точным. Глубже познавая тайны природы и действие ее механизмов, мы можем использовать их более эффективно, чтобы защищать наши слабые места или бороться с патогенами, вызывающими инфекционные болезни. Как пошутил когда-то Луи Пастер самый известный в мире французский ученый и отец микробиологии: «Лучший врач это природа: она исцеляет три четверти всех болезней и при этом не ругает собратьев по профессии».
Часть I
От Дарвина к геномике
Откуда мы пришли? На этот вопрос истории человечества существует множество ответов. Поражающие воображение рассказы о нашем происхождении, предложенные мифами и религиями, оставили отпечаток в культурах надолго. Наука сегодня приводит ответы другого рода: ее задачей является описывать и объяснять то, что мы можем знать о нашем происхождении начиная со знаний о развитии живого организма, которые мы накопили и которые постоянно усовершенствуем. Основное направление задано теорией эволюции следствием учения Дарвина. Эта теория станет нашей отправной точкой. Затем к ней добавится открытие ДНК и основ генетики, затем появление популяционной генетики, которая приведет нас к современному знанию о разнообразии наших геномов потрясающему инструменту для изучения современного человека, а также всего того, чем он обязан своему прошлому.
Для популяционной генетики все началось в 1859 году, с публикации «Происхождения видов» потрясающей книги Дарвина, ознаменовавшей начало эры эволюционного учения. Чуть менее полутора веков спустя, в 2001 году, секвенирование генома человека произвело революцию в геномике. В период между этими двумя датами ученые совершили множество открытий, были усовершенствованы теории, появились новые технологии, благодаря чему мы можем теперь лучше понять эволюцию человека и дать новые ответы на вопрос: «Кто мы?».
Популяционная генетика базируется на двух дисциплинах: эволюционном учении и генетике. Эти науки появились независимо друг от друга в середине XIX века: их основателями были соответственно Чарлз Дарвин и Грегор Мендель. Но потребуются целые десятилетия, чтобы биологи увидели связь между основными процессами эволюции и принципами наследования. Конечно, у Дарвина были и предшественники, предвосхитившие или угадавшие идею эволюции. Еще во времена Античности некоторые философы такие как Анаксимандр Милетский[3] или Эмпедокл[4] имели представление об эволюции, о постоянном изменении и объяснимом без сверхъестественного происхождении жизни. Похожие озарения возникали и позднее, в эпоху Просвещения например, у Дени Дидро[5]. Однако влияние учений, отстаивающих божественное происхождение живых существ, и в особенности груз двух тысячелетий христианства оттянули появление в Европе эволюционистской идеи до начала XIX века.
Дарвин смог преодолеть эту преграду, и посеянные им семена дали быстрые всходы. Минувший век собрал богатый научный урожай: он подарил нам принципы популяционной генетики, концепцию генотипа и открытие структуры ДНК и, кроме того, мы начали постигать разнообразие нашего вида, изучать его миграции и адаптации к окружающей среде. Наконец, секвенирование ДНК ископаемых организмов позволило нам узнать, что в ходе своей истории наш вид обменивался генетическим материалом с другими, ныне исчезнувшими видами людей такими как неандертальцы или денисовцы. И это только начало.
Natura non facit saltus: постепенная эволюция по Дарвину
Вопрос эволюции поднимался и другими учеными. Жан-Батист де Ламарк[6] (в книге «Философия зоологии»), Жорж-Луи Леклерк де Бюффон[7], Бенуа де Майе[8], а также Эразм Дарвин[9] (дедушка Чарлза) упоминали о возможности изменения видов, таким образом подвергая сомнению их постоянство. Но именно о Чарлзе Дарвине говорят как об отце теории эволюции, несмотря на то что сам он в своей книге избегает слова «эволюция» и пишет о «наследственной модификации».
Теория эволюции Дарвина основана на многочисленных наблюдениях, сделанных им главным образом во время экспедиции на борту корабля «Бигль», длившейся пять лет, с 1831 по 1836 год. Это событие он полагал самым значительным в своей жизни. Капитан корабля Роберт Фицрой нанял молодого ученого-натуралиста в качестве волонтера для выполнения картографической съемки в кругосветном путешествии. И Дарвин собирал сведения и вел наблюдение повсюду, где они останавливались: от островов Зеленого Мыса до лесов Амазонии, от Огненной земли до Галапагосов и Тихого океана. По возвращении в Англию сначала в Кембридж, а затем в Кент Дарвин, переполненный новыми сведениями, потратит тринадцать лет на то, чтобы превратить свои записные книжки в готовую рукопись, которую он, наконец, опубликует в ноябре 1859 года из опасения, как бы Альфред Рассел Уоллес[10], собиравшийся опубликовать очень похожую теорию, не обвинил бы его в плагиате. Эта книга принадлежит к числу тех, что изменили наш мир. Ее название «О происхождении видов путем естественного отбора» («On the Origin of Species by Means of Natural Selection»).