В результате нормальных метаболических процессов в пределах клеток могут образовываться ядовитые побочные продукты типа свободных радикалов. Их вредному воздействию противостоят несколько механизмов защиты клеток. Однако свободные радикалы могут повредить мембрану клетки и вызвать сбой в передаче генетической информации ДНК.
Таким образом, подход, в основе которого лежит представление о старении как процессе, запрограммированном эволюцией и включенном в генетический код (программируемое старение), и подход, согласно которому повреждения клеток не детерминируются генетически, а происходят вследствие сбоев (непрограммированного старения), имеют общий биологический характер в объяснении причин инволюции в старости. Стоит отметить, что в зависимости от предложенного механизма старения (в рамках биологического подхода) авторы выстраивают систему прогнозирования будущего состояния организма, мер профилактики негативных последствий, однако роль психологического фактора для увеличения продолжительности человеческой жизни при этом не учитывается.
Обе эти биологические теории старения являются очень общими, слишком широко трактующими причины процессов инволюции, происходящих в старости. В рамках этих подходов находят место теория основоположника отечественной геронтологии А. А. Богомольца, который связывал старение с дисгармонией физиологических процессов организма, и теория И. И. Мечникова, рассматривавшего старение как процесс интоксикации (Яцемирская, Беленькая, 1999).
Биологические теории старения являются наиболее обоснованными и верифицированными (в плане психологических исследований старости мы будем говорить не о теориях, а лишь о подходах к проблеме). Однако биологические теории не учитывают дифференциации двух аспектов старости физиологического и психологического и роли психологического фактора в удлинении человеческой жизни.
Все биологические теории старения можно условно разделить еще на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток. Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно дает целой популяции. В отличие от них теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений со временем, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов являются результатом разной эффективности этой борьбы. Сейчас последний подход считается установленным в биологии старения (Kirkwood, 2005; Holliday, 2006; Hayflick, 2007). Тем не менее некоторые исследователи все еще защищают эволюционный подход (http://www.azinet.com/articles/Aging_Evolution.html), а некоторые другие совсем игнорируют деление на эволюционные теории и теории повреждений. Последнее утверждение является частично результатом смены терминологии: в некоторых работах последнего времени термин «эволюционные теории» ссылается не на теории запрограммированного старения, которые предлагают эволюционное возникновение старения как полезного явления, а на подход, который описывает, почему организмы должны стареть, в противоположность вопросу о биохимических и физиологических основах старения.
Гормонально-генетическая теория. Эта теория состоит в том, что в процессе жизни человека начиная с рождения идет повышение порога чувствительности гипоталамуса, что в конечном итоге после 40 лет приводит к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена, в т.ч. гиперхолестеринемии. Поэтому одно из мнений, что лечение болезней старости необходимо начинать с улучшения чувствительности гипоталамуса, является краеугольным в этой теории.
Эволюционно-генетическая теория. Гипотеза, которая легла в основу эволюционно-генетического подхода, была предложена Питером Медаваром в 1952 г. (Medawar, 1952) и известна сейчас как теория накопления мутаций (англ. Mutations accumulation theory). Питер Медавар заметил, что животные в природе очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным. Согласно его идее, аллели, которые проявляются на протяжении поздних периодов жизни и которые возникают в результате мутаций зародышевых клеток, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если в результате их действия страдают такие свойства, как выживание и размножение. Таким образом, эти мутации могут накапливаться в геноме на протяжении многих поколений. Тем не менее любая особь, которая сумела избежать смерти на протяжении долгого времени, испытывает на себе их действие, что проявляется как старение. То же самое верно и для животных в защищенных условиях.
В дальнейшем, в 1957 г. Д. Вильямс (Williams, 1957) предположил существование плейотропных генов, которые имеют разный эффект для выживания организмов на протяжении разных периодов жизни, т.е. они полезны в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, но вредны позднее, когда эффект естественного отбора слабый. Эта идея сейчас известна как антагонистическая плейотропия (англ. Antagonistic pleiotropy).
Вместе две эти теории составляют основу современных представлений о генетике старения (Kirkwood, 2005). Тем не менее идентификация ответственных генов имела лишь ограниченный успех. Свидетельства о накоплении мутаций остаются спорными (Shaw et al., 1999), тогда как свидетельства наличия плейотропных генов сильнее, но и они недостаточно обоснованы. Примерами плейотропных генов можно назвать ген теломеразы у эукариотов и сигма-фактор σ
70
Эволюционно-физиологическая теория. Теория антагонистической плейотропии предсказывает, что должны существовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены сигма-70 E. coli, теломераза у эукариотов, но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов показан без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без четкого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой теории одноразовой сомы (англ. Disposable soma theory; Kirkwood, 1977). Эта теория задается вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только о энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования.
Поддержание тела должно осуществляться лишь настолько, насколько это необходимо на протяжении обычного времени выживания в природе. Например, поскольку 90% диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно от холода, инвестиции ресурсов в выживание на протяжении большего времени будут касаться только 10% популяции. Таким образом, трехлетняя продолжительность жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции ресурсы следует тратить, например, на улучшение сохранения тепла или размножения вместо борьбы со старостью. Таким образом, продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям ее жизни.
Теория «одноразового тела». Эта теория делает несколько допущений, которые касаются физиологии процесса старения. Согласно этой теории, старение возникает в результате неидеальных функций ремонта и поддержки соматических клеток, которые адаптированы для удовлетворения экологических потребностей. Повреждения, в свою очередь, являются результатом стохастических процессов, связанных с жизнедеятельностью клеток. Долголетие контролируется за счет контроля генов, которые отвечают за эти функции, а бессмертие генеративных клеток, в отличие от соматических, является результатом больших затрат ресурсов и, возможно, отсутствия некоторых источников повреждений.
На особом месте в этой теоретической конструкции стоит разработанная М. А. Шурдовым концепция старения, обусловленная «одноразовым мозгом». Согласно этой концепции, головной мозг человека стареет в первую очередь из-за того, что состоит из клеток нервной ткани, которые не имеют возможности для деления. Мозг млекопитающих как бы одноразового использования, хотя почти все органы и ткани его организма имеют способность к самообновлению и регенерации. Отсутствие способности у мозга к саногенезу и самореставрации и есть основное «слабое звено» в организме, и оно запускает системообразующие процессы. Человек рождается с маленьким головным мозгом, в котором уже есть ок. 100 млрд нервных клеток. С возрастом мозг вырастает в объеме и аксоны его нейронов достигают длины до 1 м, но количество клеток нервной ткани в мозге лишь уменьшается, однако при этом в процессе жизни, воспитания и обучения между этими клетками формируются новые синаптические связи. Именно количество связей между клетками в мозге определяет наличие определенных функциональных систем в организме и формирует жизнеобеспечивающие функции мозга. М. А. Шурдов пришел к выводу, что именно старение клеток нервной ткани головного мозга является «генератором» общего процесса увядания и старения всех систем организма человека. Нарушение центральных систем управления и надзора за органами и тканями организма со стороны увядающего и стареющего мозга при его локальной дегенерации синхронизирует общий системный возрастной дегенеративно-атрофический процесс в органах и тканях. Сосуды головного и спинного мозга человека одними из первых компонентов нервной ткани страдают в процессе этого старения за счет формирования повреждений сосудов мозга и запускают системные процессы дегенерации, атрофии и увядания в органах и тканях организма. М. А. Шурдов считает, что нейрореставрация стареющего мозга позволит значительно приостановить общеорганизменные системные процессы старения.
Свободнорадикальная теория старения
Выдвинутая практически одновременно Д. Харманом (1956) и Н. М. Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях энергетических «фабриках» клеток. Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей, в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов например, при передозировке биологически активных добавок не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.
Существуют свидетельства нескольких важнейших механизмов повреждения макромолекул, которые обычно действуют параллельно один другому или зависят один от другого (Kirkwood, 2005). Вероятно, любой из этих механизмов может при определенных обстоятельствах играть доминирующую роль. Во многих из этих процессов важную роль играют активные формы кислорода (в частности, свободные радикалы); набор свидетельств об их влиянии был получен достаточно давно и сейчас известен под названием «свободнорадикальная теория старения». Сегодня, тем не менее, механизмы старения намного более детализированы.
Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток и вызываются такими факторами, как жесткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счет механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере фермента поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК (Burke, 2001). Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.
Теория апоптоза. Академик РАН проф. В. П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала. Самоликвидации подвергаются и митохондрии; изучив этот процесс, В. П. Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения В. П. Скулачева, результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь. По мнению В. П. Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток, перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.