Кеннеди дистанцировался от деятельности печально знаменитой комиссии сенатора Джозефа Маккарти по расследованию антиамериканской деятельности, хотя в 1950 году в одном из заявлений утверждал, что борьба с коммунистами и сочувствующими им в американских госучреждениях ведется недостаточно энергично, и поэтому он с уважением относится к деятельности сенатора Маккарти на этом поприще.
В ноябре 1952 года Кеннеди успешно баллотировался в Сенат, также от Массачусетса, победив известного политика и тоже миллионера Генри Кэбота Лоджа-младшего, которого в свое президентство назначил послом в Южном Вьетнаме. В ходе предвыборной кампании Джеку пришлось совершить десятки агитационных поездок и выступить в сотнях городов и поселков штата. В борьбе за кресло сенатора Кеннеди заручился поддержкой губернатора Массачусетса демократа Девера, который боялся, что ему не одолеть республиканца Лоджа в борьбе за кресло сенатора, и он предложил рискнуть Кеннеди.