Тем не менее ранним утром 21 августа 1978 г. гораздо раньше своих конкурентов и к огромному всеобщему (в том числе и собственному) удивлению они достали из духовки идеальный торт{26}. Специалистам Genentech удалось подобрать точную последовательность ДНК, научить организм выполнять команды и производить инсулин человека. Это событие положило начало биотехнологии и ознаменовало появление новой области науки, получившей название «синтетическая биология». Компания Eli Lilly подписала с Genentech многомиллионный двадцатилетний контракт на разработку и продвижение на рынке первого в мире продукта биотехнологии, хумулина, в 1982 г. получившего одобрение Федерального управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA){27}.
ФАБРИКА ЖИЗНИ
Поистине удивительное достижение компании Genentech открыло человеческому обществу новые перспективы на будущее. Мы впервые вмешались в биологический процесс, чтобы путем манипуляций с клетками и молекулами изменить то, что организм делал бы естественным образом. У здоровых людей клетки напоминают футуристическую автоматизированную, компьютеризированную фабрику высочайшего уровня эффективности. Представьте себе сети слаженно работающих современных роботов, 3D-принтеры, по требованию выпускающие все необходимое в любом количестве, цепочку поставок и систему логистики, оптимизированную для максимальной производительности, операционную систему с кодом в миллиарды строк, которая действует безостановочно. За всю историю человечества нам не удалось построить столь технологичную и совершенную машину или фабрики. Ваше тело это мобильный гигакомплекс примерно из 40 трлн{28} футуристических клеточных фабрик, которые работают сообща, чтобы поддерживать в вас жизнь. Каждая из таких фабрик включает три основных компонента: набор инструкций, систему связи для передачи этих инструкций и производственную линию, выпускающую определенный продукт. Эти компоненты ДНК, РНК и белок. Необъятная по широте генетическая экосистема, отвечающая за все формы жизни, состоит лишь из этих трех важнейших молекулярных агентов.
Из школьных уроков биологии мы знаем о напоминающей винтовую лестницу двойной спирали ДНК. Ее очень легко узнать, она известна всем и содержит нуклеотиды, обозначенные буквами A (аденин), T (тимин), G (гуанин) и C (цитозин) и химически связанные с сахарофосфатным основанием (дезоксирибоза и кислота). Нуклеотиды, образуя пары, плотно сцепляются друг с другом. Впрочем, разъединяются они относительно легко. При этом двойная спираль ДНК расходится в стороны, подобно застежке-молнии. Когда ДНК «расстегивается», клетка способна создавать точные копии своей ДНК, используя «расстегнутую» ДНК в качестве шаблона для записи новых, дополнительных нитей, а затем вновь сплетает обе нити. Порядок (или последовательность) четырех нуклеотидов в цепи ДНК кодирует информацию, которая необходима клетке для жизни и размножения. ДНК хранит наши генетические инструкции, и, хотя другие микроорганизмы (такие, как вирусы) могут иметь собственный набор инструкций, в пределах клетки правит балом именно ДНК. Не будет преувеличением сказать, что молекула ДНК считается, пожалуй, самой значимой молекулой во все времена (хотя у воды и кофеина, несомненно, тоже есть сторонники).
ДНК в клетках хранит генетические инструкции, но для того, чтобы сообщить клеточной фабрике, чего хочет от нее ДНК, требуется рибонуклеиновая кислота, или РНК. В расположенной внутри клетки сложной машине, называемой рибосомой, происходит преобразование (трансляция) РНК в последовательность аминокислот. Когда РНК попадает в рибосому, происходит волшебство. Матричная РНК, или мРНК, прикрепляется к рибосоме и ищет биологический эквивалент кнопки «Пуск» трехбуквенную последовательность, обозначаемую как кодон. Рибосома обрабатывает всю нить мРНК, считывая каждый набор из трех букв, пока не обнаружит кнопку «Стоп». Тем временем вырабатывается продукт клеточной фабрики белок.
Белки, представляющие собой цепочки аминокислот, это основной структурный материал клеток, они проделывают большую часть оперативной работы. Существуют тысячи их типов, выполняющих целый спектр функций. Структурные белки, например коллаген, создают мягкий остов нашего тела в виде сухожилий и хрящей. Транспортный белок гемоглобин в красных кровяных тельцах перемещает кислород, играющий исключительно важную роль. Антитела Y-образные белки обладают особыми способностями к распознаванию: впервые встречаясь с микробом, они прикрепляются к нему и либо сообща его уничтожают, либо блокируют, чтобы не заражал другие клетки. После выздоровления в организме в качестве клеток памяти остается небольшое количество вырабатывающих антитела иммунных клеток, которые при следующей встрече с тем же болезнетворным микробом вновь бросаются в бой. Такую же реакцию призваны вызывать и вакцины. Известно более 500 аминокислот, но в биологических системах регулярно встречаются лишь 20{29}. Если клетка это футуристическая фабрика, то геном можно представить в виде футуристической операционной системы, в которой гены могут быть включены или выключены. У двух организмов может быть один и тот же ген, связанный с определенным признаком, но, если этот ген не включен, проявляться он не будет. Контроль над тем, какие гены включены, а какие выключены и в какой степени они активны, сложен и регламентирован. В нем участвуют не кодирующие белок последовательности, такие как промоторы и энхансеры, а также различные белковые факторы транскрипции. Это с трудом поддается изучению, поскольку указанные факторы трудно измерить в реальном времени, но вот пример из дикой фауны: большой зимний скат представитель вида хрящевых рыб плоской формы автоматически включает гены, дабы, изменив структуру тела, адаптироваться к повышению температуры воды в зимнее время, вызванному изменением климата{30}. В отличие от традиционного завода или традиционного компьютера, где логика и структурные механизмы существуют отдельно друг от друга, операционная система для жизни требует полного взаимодействия и мы только начинаем разбираться, как все это работает вместе. В традиционных компьютерах, таких как ваш ноутбук или смартфон, логика и структурные механизмы автономны. Допустим, на новом компьютере установлена последняя версия Windows, однако игры и программы для повышения производительности нужно покупать отдельно и загружать потом в устройство. В биологии, где машина глубоко взаимосвязана с информацией, все иначе.
Современные электронные компьютеры всё еще представляют собой улучшенную версию калькуляторов. Они так же потребляют энергию, такие же непрочные, не могут сами себя ремонтировать или воспроизводить и без подключения к принтеру не способны произвести ничего осязаемого. Клетки устройства, которыми мечтали бы стать традиционные компьютеры, умей они мечтать: клетки сами себя воспроизводят, ремонтируют и работают практически от любого источника энергии.
Вот почему новаторская работа Genentech имела принципиальное значение, и вот почему в будущем синтетическая биология изменит жизнь. Когда мы научимся говорить на языке биологии и управлять им, у нас появится возможность влиять на то, что происходит в клетках. Не просто читать код и редактировать его клонировать инсулин или вносить мелкие исправления, а писать новые инструкции, обеспечивать их доставку по назначению и производить новые биологические продукты на той, клеточной, стороне. Хумулин был ранним продуктом синтетической биологии области, пока совсем новой и развивающейся. Исследователи, чья деятельность связана с данной научной сферой, пытаются очертить ее контуры, при этом она охватывает химию, биологию, компьютерные технологии, проектирование и дизайн с единственной целью получить доступ к клеточной фабрике и к операционной системе жизни, чтобы написать новый (и, возможно, лучший) биологический код.
Синтетическая биология пересекается с компьютерными технологиями, и в частности с искусственным интеллектом, используя машинное обучение и выявляя значимые закономерности в больших массивах данных. На машинном обучении работают сервисы, которыми вы часто пользуетесь, например рекомендации на YouTube и Spotify, а также голосовые помощники вроде Alexa и Siri. В контексте биологии машинное обучение позволяет исследователям выявлять, продвигаясь бесчисленными мелкими шажками, новые закономерности. Проведение опытов с несколькими переменными часто требует мельчайших методичных изменений в измерениях, материалах и исходных данных и в итоге жизнеспособного продукта все равно может не получиться. DeepMind, подразделение компании Google, занимающееся исследованием и созданием систем искусственного интеллекта, которые затем применяются для решения сложных проблем, разработало способ тестирования и моделирования многосоставной структуры укладки (сворачивания) длинных цепочек аминокислот, решив тем самым проблему, долгое время не дававшую покоя ученым. Разработанная DeepMind для этой цели система AlphaFold была использована, чтобы предсказать структуру более чем 350 000 белков человека и 20 модельных организмов. К 2022 г. набор данных должен был, по ожиданиям, превысить 130 млн структур{31}. Это позволит исследователям синтезировать новые препараты гораздо быстрее, чем путем подбора, как делали в Genentech при создании хумулина{32}. В результате применения данного метода и других подходов синтетической биологии лаборатории чаще будут находить удачные варианты, что снизит стоимость вывода новых лекарств на рынок. Исследователи Genentech синтезировали инсулин человека до наступления эры искусственного интеллекта и компьютеров, использующих огромные массивы данных, машинное обучение и глубокие нейронные сети, созданные для того, чтобы превзойти по сообразительности самых умных представителей человечества. Сегодня существуют обширные базы данных о белках и обмене веществ, а компьютеры способны вновь и вновь запускать миллиарды процессов моделирования в поисках решения вычислительных задач. Если бы та же группа исследователей взялась за решение инсулиновой проблемы сейчас, им бы не пришлось месяцами круглосуточно корпеть в лаборатории над пробирками и чашками Петри. При наличии платформы, управляемой искусственным интеллектом, они в течение нескольких часов перебрали бы все возможные трехбуквенные комбинации и нашли бы идеальное решение.
40 трлн микроскопических фабрик выполняют инструкции, принимают решения, реплицируются и обмениваются друг с другом информацией самостоятельно, в течение всего дня, даже не спрашивая у вас разрешения и не требуя вашего участия. В следующие десять лет синтетическая биология передаст полномочия по программированию главного суперкомпьютера клеток в руки человека.
РЕДАКТИРОВАНИЕ ПЛОХИХ ГЕНОВ
Что будет, если мы подвергнем сомнению глубоко укоренившееся убеждение, что плохие гены например, те, что вызвали у Билла диабет I типа, это всего лишь прискорбный факт человеческого существования? Биллу повезло. Его родители знали, как обеспечить мальчику очень хороший уход, и, что еще важнее, могли себе это позволить. На борьбу с заболеванием семья бросила все силы. По окончании учебного года его отправили на лето в лагерь для больных диабетом, где Билл проводил время в окружении других детей и врачей и учился справляться с болезнью. Но даже сегодня такой человек, как Билл, который отдыхал в специальном лагере и родители которого бдительно следят за его здоровьем, по-прежнему сталкивается с неопределенностью в отношении диабета.
В самый разгар пандемии COVID-19 миллионы американцев стали безработными и потеряли право на медицинское обеспечение. В соцсетях появились новые подпольные сети обмена информацией для диабетиков: люди, пользующиеся медицинской страховкой, отдавали лишние флаконы с инсулином диабетикам, которых в противном случае ожидала смерть{33}, {34}. Это не были сделки, которые обычны на сайте продажи наркотиков «Шелковый путь» на задворках интернета. На сей раз люди создали систему, призванную спасать жизни. Но даже до пандемии 25 % диабетиков в США были вынуждены ограничивать потребление инсулина из-за его цены{35}. (В первую очередь это коснулось латиноамериканцев, коренных американцев и темнокожего населения групп, для которых характерны частые случаи диабета и повышенный уровень бедности.) До того как пандемия привела к закрытию границ, диабетики из США часто ездили в Мексику или Канаду, чтобы купить инсулин подешевле{36}. Инсулин, в котором ежедневно нуждаются примерно 10 % американцев{37}, {38}, производят только три компании Sanofi, Novo Nordisk и Eli Lilly, и цена на него подскочила до небес. С 2012 по 2016 г. стоимость препарата на месячный курс лечения выросла вдвое с 234 до 450 долларов{39}. Сегодня цена одного флакона с инсулином может доходить до 250 долларов. Некоторым диабетикам в месяц требуется шесть флаконов, что иногда вынуждает американцев, не обеспеченных хорошей медицинской страховкой, уменьшать дозу или решать, куда потратить деньги на инсулин, на продукты для семьи или на оплату жилья. Фармацевтические компании будут настаивать на том, что растущие цены отражают стоимость инноваций. На создание все более эффективных формул, испытаний и технологий уходят деньги и время как мы видели на примере Genentech и опытов Бантинга и Беста, и, будучи акционерными обществами, фирмы обязаны возвращать инвестиции, вложенные в исследования и разработки. В этом состоит ирония судьбы. Напомним, что, когда Бантинг и Бест со своей командой открыли и создали инсулин в 1923 г., они отказались извлекать коммерческую выгоду из своего продукта и зарабатывать на нем. Всего за 1 доллар они продали патент Торонтскому университету, так как хотели, чтобы все нуждающиеся в жизненно важном лекарственном препарате могли его купить. «Сейчас, когда идет поиск выхода из кризиса, связанного со стоимостью инсулина, пишет редакция The New England Journal of Medicine, полезно помнить о том, что они [Бантинг и Бест] считали, что инсулин принадлежит обществу. Спустя почти 100 лет тысячи американцев не могут купить инсулин из-за его высокой стоимости»{40}. Современный инсулин производится на заводах с использованием синтетического процесса, который просто имитирует то, что должен делать сам организм. С развитием синтетической биологии мы выйдем за рамки имитации: возможно, будет создан штамм модифицированных клеток, вырабатывающих инсулин более сложным и более точным образом. Одна из самых многообещающих разработок связана с реинжинирингом клеток, в результате чего они будут способны производить инсулин только тогда, когда он необходим. Это повлечет серьезные последствия: что, если в будущем флаконы с дорогостоящим инсулином станут не нужны? Что, если вместо инсулиновых помп и инъекций диабетики станут однократно принимать определенную дозу синтетических клеток, способных реагировать на уровень глюкозы в крови и самостоятельно вырабатывать инсулин?
Как бы фантастически это ни звучало, такое будущее ближе, чем кажется. В 2010 г. один из выдающихся биотехнологов Крейг Вентер возглавил команду, которая синтезировала ДНК целой бактерии. Ученые скопировали то, что уже существовало в природе, но добавили один нюанс. Новый геном включал имена 46 исследователей, которые помогали писать проект, а также цитаты из высказываний Роберта Оппенгеймера, строки из стихотворений Джеймса Джойса и секретные сообщения, которые могли расшифровать только члены команды. И, размножаясь, бактерии из поколения в поколение переносили этот новый биологический код, а также стихи, цитаты и сообщения. Впервые было получено подтверждение того, что создание новой формы жизни, запрограммированной на выполнение определенных задач и способной воспроизводиться, возможно{41}. Это был не просто синтез инсулина человека. Это была целенаправленная и спланированная эволюция жизни с использованием созданного компьютером генома. Мельком эту силу мы увидели в 2019 г., когда работавшие с Вентером исследователи продемонстрировали, что генетический код можно написать. Это событие указывало на то, что в будущем появится возможность улучшать генетическую комбинацию, доставшуюся таким людям, как Билл{42}. Иными словами, если клетки можно перепрограммировать, то, возможно, у диабетиков есть шанс стать своей собственной аптекой. Более широкие последствия обоснованны и вместе с тем не фатальны: если группа ученых способна создать новый штамм бактерий с филигранной биологической подписью «Жить, ошибаться, терпеть неудачи, побеждать, воссоздавать жизнь из другой жизни»{43}, то какие пользовательские функции и характеристики могут быть встроены в наш живой механизм? Если в будущем вся жизнь станет программируемой, то люди, обладающие соответствующими знаниями и возможностями, будут наделены безграничной властью. Им по силам будет создавать жизнь, вносить изменения в существующие ее формы, делать практически всё будь то во благо или во зло. Именно поэтому второе состязание с участием не одной клетки или белка, например инсулина, а всего генома человека превратилось в еще более азартную гонку, победителем которой стал малообещающий игрок, а в результате возникли вопросы, кому следует предоставлять права на запись нашего общего биологического кода.