II. Инсулинома
Инсулинома – это опухоль β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, секретирующая избыточное количество инсулина, что проявляется гипогликемическим симптомокомплексом.
Инсулинсекретирующая опухоль может встречаться во всех возрастных группах: от новорожденных до престарелых; однако чаще она поражает наиболее трудоспособных – от 30 до 55 лет. Среди общего числа больных дети составляют около 5 %.
Клинические проявления инсулиномы связаны с ее гормональной активностью. Повышенная выработка инсулина является основным патогенетическим механизмом, от которого зависит весь симптомокомплекс заболевания. Постоянная секреция инсулина, не подчиняясь физиологическим механизмам, регулирующим обмен глюкозы в организме, приводит к развитию гипогликемии. Глюкоза крови необходима для нормальной жизнедеятельности всех органов и тканей, особенно мозга, кора которого использует ее более интенсивно, чем все другие органы. На функцию мозга расходуется примерно 20 % всей глюкозы, поступающей в организм. Особая чувствительность мозга к гипогликемии объясняется тем фактом, что в противоположность почти всем тканям организма мозг не имеет запасов углеводов и не способен использовать в качестве энергетического источника циркулирующие свободные жирные кислоты. При прекращении поступления в кору больших полушарий глюкозы на 5–7 мин в ее клетках происходят необратимые изменения, при этом гибнут наиболее дифференцированные элементы коры головного мозга.
При снижении уровня глюкозы до гипогликемии включаются механизмы, направленные на гликогенолиз, глюконеогенез, мобилизацию свободных жирных кислот, кетогенез. В этих механизмах участвуют в основном 4 гормона – норадреналин, глюкагон, кортизол и гормон роста. По-видимому, только первый из них вызывает клинические проявления. Если реакция на гипогликемию выбросом норадреналина наступает быстро, то у больного появляются слабость, тремор (дрожь), учащение числа сердечных сокращений, потливость, беспокойство и чувство голода; симптомы со стороны центральной нервной системы включают головокружение, головную боль, двоение в глазах, нарушение поведения, потерю сознания. Когда гипогликемия развивается постепенно, то превалируют изменения, связанные с центральной нервной системой, а реактивная (на норадреналин) фаза может отсутствовать.
Клиническая картина
Период острой гипогликемии – это результат срыва контринсулярных факторов и адаптационных свойств центральной нервной системы. Чаще всего приступ развивается в ранние утренние часы, что связано с продолжительным (ночным) перерывом в приеме пищи. Обычно больные не могут "проснуться". Это уже не сон, а расстройство сознания различной глубины, сменяющее его. Длительное время они остаются дезориентированными, производят ненужные повторяющиеся движения, односложно отвечают на простейшие вопросы. Наблюдаемые у этих больных эпилептиформные припадки отличаются от истинных большей продолжительностью, судорожными подергиваниями, непроизвольными движениями (гиперкинезами), обильной нейровегетативной симптоматикой. Несмотря на длительное течение заболевания, у больных не наступает характериологических изменений личности, описанных у эпилептиков.
Нередко гипогликемические состояния у больных с инсулиномой проявляются приступами психомоторного возбуждения: одни мечутся, что-то выкрикивают, кому-то угрожают, другие поют, танцуют, не по существу отвечают на вопросы, производят впечатление опьяневших. Иногда гипогликемия при инсулиноме может проявиться сноподобным состоянием: больные уезжают или уходят в неопределенном направлении и затем не могут объяснить, каким образом они там оказались. Некоторые совершают антиобщественные поступки – оправляются при первой же необходимости, вступают в различные немотивированные конфликты, могут расплатиться вместо денег любыми предметами. Прогрессирование приступа чаще всего заканчивается глубоким расстройством сознания, из которого больных выводят внутривенным вливанием раствора глюкозы. Если помощь не оказана, то гипогликемический приступ может длиться от нескольких часов до нескольких суток. О характере приступа больные рассказать не могут, так как о случившемся не помнят (ретроградная амнезия).
Лечение
Радикальным методом лечения инсулиномы является хирургический. От операции воздерживаются обычно при отказе самого больного либо при наличии тяжелых сопутствующих соматических проявлений. В послеоперационном периоде основные действия должны быть направлены на профилактику и лечение панкреатита. Для этого используют ингибиторы протеаз, такие как трасилол, гордокс, контрикал. Для подавления экскреторной активности поджелудочной железы с успехом применяют 5-фторурацил, соматостатин.
Консервативная терапия при инсулиноме включает, во-первых, купирование и профилактику гипогликемии, а во-вторых, должна быть направлена на собственно опухолевый процесс. Первое достигается применением различных средств, повышающих уровень сахара в крови, а также более частым питанием больного. К традиционным гипергликемизирующим средствам относятся адреналин и норадреналин, глюкагон, глюкокортикоиды (преднизолон, гидрокортизон). Однако кратковременный эффект и парентеральный способ применения большинства из них крайне неудобны для постоянного использования. У некоторых больных стабилизация уровня глюкозы крови возможна с помощью таких препаратов, как дифенилгидантоин (дифенин) в дозе 400 мг/сутки, однако наибольшее признание в настоящее время получил препарат диазоксид (прогликем, гиперстат). Гипергликемизирующий эффект этого недиуретического бензотиазида основан на торможении секреции инсулина из опухолевых клеток. Рекомендуемая доза колеблется от 100 до 600 мг/сутки в 3–4 приема (капсулы по 50 и 100 мг). Диазоксид показан всем иноперабельным и инкурабельным больным в случае отказа самого больного от оперативного лечения, а также при неудачных попытках обнаружения опухоли на операции. Препарат благодаря выраженному гипергликемизирующему эффекту способен годами поддерживать нормальный уровень гликемии, однако из-за снижения экскреции натрия и воды его применение почти у всех больных приводит к отечному синдрому, поэтому использование этого лекарственного вещества возможно только в комбинации с мочегонными средствами.
Среди химиотерапевтических препаратов, успешно используемых у больных со злокачественными метастазирующими инсулиномами, наибольшее признание получил стрептозотоцин. Его действие основано на избирательной деструкции островковых клеток поджелудочной железы. Объективное уменьшение в размерах опухоли и ее метастазов отмечено у половины больных.
В случаях нечувствительности опухоли к стрептозотоцину можно использовать адриамицин.
III. Глюкагонома
Глюкагонома – опухоль из "α-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, секретирующая гормон глюкагон, что приводит к развитию сложного симптомокомплекса, наиболее часто включающего дерматит, диабет, анемию и похудание. Реже отмечаются диарея, поражение слизистых оболочек, тромбозы и эмболии.
Заболевание редко поражает лиц до 30 лет, возраст 85 % больных на момент диагностики – 50 лет и более.
Клиническая картина
Доминируют кожные проявления, поэтому подавляющее большинство больных выявляется дерматологами. Дерматит получил название некролитическая миграционная эритема. Процесс циклический, длящийся от 7 до 14 дней. Начинается с пятна или группы пятен, которые последовательно проходят стадию папулы, везикулы, эрозии и корки или чешуйки, после чего остается участок гиперпигментации. Особенностью дерматита является полиморфизм, т. е. наличие очагов поражения, находящихся одновременно на разных стадиях развития, что придает коже пестрый вид. Нередко к основному процессу присоединяется вторичная инфекция. Чаще всего дерматит развивается на нижних конечностях, в паховой области, промежности, перианальной области, нижней части живота.
Некролитическая миграционная эритема у большинства больных резистентна к проводимой терапии как местно, так и внутрь, включая кортикостероиды. Это его вторая особенность. Причина дерматита – выраженный катаболический процесс в условиях опухолевой гиперглюкагонемии, которая приводит к нарушению обмена белков и аминокислот в тканевых структурах.
Поражение слизистых оболочек при глюкагономе характеризуется наличием стоматита, гингивита, глоссита. Язык характерный: большой, мясистый, красный, со сглаженными сосочками. Реже наблюдаются баланиты и вагиниты. Причина изменений на слизистых оболочках аналогична процессу на коже.
Среди факторов, влияющих на нарушение углеводного обмена, роль глюкагона вызывает наибольшие разногласия. В большинстве наблюдений трудно показать прямую зависимость между уровнем глюкагона и величиной сахара в крови. Более того, даже после радикального удаления опухоли признаки нарушения углеводного обмена сохраняются еще продолжительное время, несмотря на нормализацию глюкагона в первые часы и сутки. В некоторых случаях сахарный диабет остается и после оперативного вмешательства, несмотря на полную ремиссию других проявлений синдрома.
Диабет при синдроме глюкагономы у 75 % больных легкий, для компенсации которого достаточно соблюдения диеты. Четверть больных нуждаются в инсулинотерапии, суточная доза которого в половине случаев не превышает 40 ЕД. Другая особенность диабета – редкость кетоацидоза и отсутствие традиционных осложнений в виде нефро-, ангио– и нейропатии.
Выраженные катаболические изменения при глюкагономе независимо от характера опухолевого процесса (злокачественный или доброкачественный) являются причиной похудания, отличительная особенность которого – потеря массы тела в отсутствие анорексии. Анемия при синдроме глюкагономы характеризуется низким гемоглобином и гематокритом. Иногда отмечается снижение сывороточного железа. Вторая особенность анемии – это резистентность к витаминотерапии и препаратам железа.
Тромбозы и эмболии при глюкагономе имеют место у 10 % больных и до сих пор не ясно, являются они свойством синдрома или это результат опухолевого процесса как такового, что нередко наблюдается в онкологической практике вообще. Более чем у 20 % больных отмечается диарея, редко стеаторея.
Лечение
Хирургическое и химиотерапевтическое.
Препаратами выбора при глюкагономе являются стрептозотоцин и дакарбазин, позволяющие годами поддерживать ремиссию злокачественного процесса.
IV. Соматостатинома
Соматостатинома – это опухоль из й-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.
Клиническая картина
При соматостатиноме обнаруживается целый симптомокомплекс – сахарный диабет, желчно-каменная болезнь, диарея или стеаторея, снижение уровня хлоридов в крови (гипохлоргидрия), снижение уровня гемоглобина в крови (анемия), похудание.
По-видимому, многие проявления являются результатом блокирующего действия соматостатина на ферментативную функцию поджелудочной железы и секрецию других гормонов островков Лангерганса, поэтому этот симптомокомплекс иногда называют "ингибирующий синдром".
Большинство из описанных соматостатином по характеру секреции оказались полигормональными, т. е. секретирующими множество гормонов. Вероятно, что это одна из причин разнообразных клинических проявлений заболевания.
Лечение Хирургическое.
V. Панкреатический пептид
Панкреатический пептид (PP) секретируется F-клетками поджелудочной железы. В основном пептид снижает сократительную функцию желчного пузыря, повышает тонус холедоха и тормозит экзокринную (внешнесекреторную) функцию поджелудочной железы. Как правило, опухоли из F-клеток выявляются случайно при операциях на желудке, кишечнике, желчном пузыре. Единственным ее проявлением может быть повышенное содержание панкреатического пептида в периферической крови. Тем не менее имеются наблюдения, когда секреция панкреатического пептида определяла развитие ульцерогенного синдрома или синдрома панкреатической холеры. В основном же секреция панкреатического пептида сопутствует образованию других гормонов и является своеобразным маркером любой островково-клеточной опухоли.
Лечение Хирургическое.
Глава 4. Надпочечники
I. Анатомия и физиология надпочечников
Особое место среди желез внутренней секреции занимают надпочечники – парные железы, расположенные над верхними полюсами почек. Правый надпочечник чаще напоминает пирамиду, а левый, несколько больший и лежащий ниже правого, – полумесяц. Каждый надпочечник имеет массу в среднем 10–12 г, которая не зависит от пола и массы тела. Надпочечники состоят из коркового слоя и мозгового вещества. На долю коркового слоя у взрослого человека приходится около 90 % ткани надпочечника. Этот слой состоит из 3 зон: наружной – клубочковой, средней – пучковой и внутренней (окружающей мозговой слой) – сетчатой. Границы между зонами несколько условны и непостоянны.
Кровоснабжение надпочечников весьма обильное. В надпочечниках имеется также обильная сеть лимфатических сосудов. Иннервация надпочечников берет начало от чревного и надпочечникового сплетений, но основным источником иннервации служат чревные нервы. Как в мозговой, так и в корковой части надпочечников есть многочисленные рецепторные окончания.
II. Гормоны, секретируемые надпочечниками
В корковом слое надпочечников вырабатывается более 50 различных гормонов, из них 8 оказывают выраженное биологическое действие. Общее название гормонов коркового слоя надпочечников – кортикостероиды.
Исходной структурой для синтеза стероидных гормонов служит холестерин. Холестерин, используемый для синтеза стероидных гормонов, образуется в самих надпочечниках из ацетата и частично поступает в железу с молекулами липопротеинов низкой или высокой плотности, синтезируемыми в печени.
Также корковый слой надпочечников служит единственным источником глюко– и минералокортикоидов в организме, важнейшим источником андрогенов у женщин и играет незначительную роль в продукции эстрогенов и прогестинов. Из минералокортикоидов (названных так по способности регулировать обмен солей) основным у человека является альдостерон.
Мозговой слой надпочечников вырабатывает 2 гормона – адреналин и норадреналин, которые называются катехоламинами.
III. Физиологические эффекты гормонов коры надпочечников в организме и механизм их действия
Продуцируемые надпочечниками соединения оказывают влияние на многие процессы обмена веществ и функции организма.
Гормоны коры надпочечников активно влияют на обменные процессы в организме, но главное их значение в том, что с их помощью организм адаптируется к постоянным изменениям окружающей среды, т. е. эти гормоны участвуют в приспособительных реакциях организма на стресс. Они принимают участие и в регуляции процессов роста и развития.
Уже сами названия – глюко– и минералокортикоиды – показывают, что они выполняют важные функции в регуляции различных сторон метаболизма.
Избыток глюкокортикоидов увеличивает образование гликогена и продукцию глюкозы печенью и снижает поглощение и утилизацию глюкозы периферическими тканями. В результате возникает гипергликемия и уменьшение толерантности к глюкозе, которые ведут к сахарному диабету. Напротив, при дефиците глюкокортикоидов снижается печеночная продукция глюкозы и возрастает чувствительность к инсулину, что может привести к гипогликемии. Эффекты глюкокортикоидов противоположны подобному действию инсулина, секреция которого в условиях стероидной гипергликемии повышается. Это приводит к нормализации уровня глюкозы крови натощак, хотя нарушение толерантности к углеводам может сохраняться. В условиях сахарного диабета избыток глюкокортикоидов усугубляет нарушение глюкозотолерантности и повышает потребность организма в инсулине.
Под влиянием глюкокортикоидов активируются практически все этапы глюконеогенеза. Эти стероиды повышают общий синтез белка в печени с увеличением образования ряда трансаминаз.
В мышцах, жировой и лимфоидной тканях стероиды не только тормозят синтез белка, но и ускоряют его распад, что приводит к высвобождению аминокислот в кровь. У человека острое действие глюкокортикоидов проявляется избирательным и выраженным повышением содержания в плазме аминокислот. При длительном действии стероидов в ней возрастает только уровень аланина.
Под влиянием глюкокортикоидов увеличивается и высвобождение глицерина из жировой ткани (вследствие стимуляции липолиза), а также лактата из мышц. Ускорение липолиза приводит к повышенному поступлению в кровь и свободных жирных кислот.
Важным эффектом глюкокортикоидов в сфере углеводного обмена является торможение поглощения и утилизации глюкозы периферическими тканями (главным образом жировой и лимфоидной). Имеются также данные о стимуляции глюкокортикоидами секреции глюкагона и торможении секреции инсулина.
Наблюдаемое при синдроме Иценко-Кушинга (когда продукция глюкокортикоидов повышена) перераспределение жира в организме (отложение на шее, лице и туловище и исчезновение на конечностях) может быть связано с неодинаковой чувствительностью различных жировых депо к стероидам и инсулину.
При недостатке в организме гормонов коры надпочечников происходит снижение артериального давления, уменьшение веса тела, расстройства со стороны желудочно– кишечного тракта, нарушения водно-солевого и других видов обмена. У таких больных нарушаются приспособительные и защитные реакции, поэтому они подвержены инфекционным заболеваниям.
Влияние глюкокортикоидов на липолиз опосредуется торможением поглощения и метаболизма глюкозы в жировой ткани. В результате в ней уменьшается количество глицерина, необходимого для реэстерификации жирных кислот, и в кровь попадает больше свободных жирных кислот. Последнее обусловливает склонность к кетозу. Кроме того, глюкокортикоиды могут и прямо стимулировать кетогенез в печени, что особенно ярко проявляется в условиях дефицита инсулина.
Минералокортикоиды регулируют ионный гомеостаз организма, влияя на почки, кишечник, слюнные и потовые железы. Не исключено также их прямое действие на эндотелий сосудов, сердце и мозг. Однако в любом случае число тканей, чувствительных к минералокортикоидам в организме, намного меньше количества тканей, реагирующих на глюкокортикоиды.
Наиболее важным из известных на сегодня "органов-мишеней" минералокортикоидов являются почки. Большинство эффектов этих стероидов локализовано в собирательных канальцах коркового вещества, где они способствуют увеличению реабсорбции натрия, а также секреции калия и водорода (аммония). Эти действия минералокортикоидов возникают спустя 0,5–2 ч после их введения, сопровождаются активацией синтеза белка и сохраняются в течение 4–8 ч. При дефиците минералокортикоидов в организме развивается потеря натрия, задержка калия и метаболический ацидоз. Избыток гормонов вызывает противоположные сдвиги.
Минералокортикоиды повышают также выведение магния и кальция с мочой. Эти эффекты в свою очередь связаны с действием гормонов на почечную динамику натрия.