Сегодня есть всего несколько записей кастратов – все они сделаны Томасом Эдисоном. Он записывал Алессандро Морески, исполнявшего партии первого сопрано в Сикстинском хоре Ватикана в течение трех десятилетий, пока не ушел на "пенсию" в 1913 году. Морески умер в 1922 году в возрасте 63 лет. По современным меркам это совсем немного, однако для Италии тех дней – на целый десяток лет больше тогдашней средней продолжительности жизни. И это может быть далеко не просто совпадение. Вот, например, корейские евнухи, работавшие при императорском дворе во времена династии Чосон, отличались не только необычными, прекрасными голосами, но и долгожительством: они жили на десятилетия дольше других обитателей дворца, включая даже членов королевской семьи. Ученые объяснили этот феномен тем, что мужские гормоны, такие как тестостерон, могут вредить здоровью сердечно-сосудистой системы или снижать иммунитет, меняя экспрессию и репрессию генов. Но ни в коем случае не подумайте, что я пропагандирую кастрацию как способ добавить себе пару лет жизни! Я просто хочу подчеркнуть, что биология пола – уникальная комбинация генов, времени и среды. И чем глубже мы это понимаем, тем больше можем узнать от тех, кто так или иначе отклоняется от нормы.
И дело не только в случаях, как у Итана, которые происходят один раз на миллиард. То же самое можно сказать и о сотнях миллионов людей, не готовых смириться с генетической, биологической, сексуальной и социальной структурой пола. О тех, для кого застывшее классическое представление о мужественности и женственности не подходит вовсе.
Наши гены невероятно чувствительны, и мы понмаем это все больше и больше. Если вы сменили диету, много времени проводите на солнце или даже просто испытываете стресс, организм сразу же передает информацию об изменениях в вашей жизни вашему геному. А чтобы случились изменения в экспрессии и репрессии генов, нужно совсем чуть-чуть, и вот уже чаши весов покачнулись.
В случае Итана не потребовалось сменить все издание энциклопедии или только один том из всего собрания генетических сочинений, чтобы он из девочки превратился в мальчика. Оказалось нужным лишь небольшое повышение экспрессии гена, пришедшееся на нужный момент развития. Так Итан простым увеличением дозы SOX3 навсегда изменил многое в нашем понимании развития человека.
Вы наверняка знаете высказывание: "То, что осталось позади нас, и то, что ждет нас впереди, имеет очень малое значение в сравнении с тем, что находится у нас внутри". Довольно симпатичная мысль. Однако ясно и другое: то, что внутри нас, во многом зависит от того, что мы оставили позади и – от того, что ждет впереди. Причем зависит так, как раньше мы и вообразить-то не могли.
Культура народа может давать огромный вклад в вещи, связанные с полом. Взять хотя бы то, что произошло в Китае. Ультразвук стал инструментом определения пола будущего ребенка для огромного числа людей. В результате родители могли, если хотели – а они именно так и делали – оставлять мальчиков и избавляться от девочек. А ведь, если помните, медицинский сонар создавался совсем не для того. Его делали, чтобы помогать малышам приходить в этот мир.
Сегодня то, как будущие родители в Китае используют ультразвук, чтобы выбирать мальчиков и отсеивать девочек, кажется нам диким. Тем не менее нужно признать, что мы сейчас живем в мире, где пол ребенка – только одна из множества черт, которые можно выбрать или отмести перед зачатием или в ходе беременности. И все благодаря генетическому тестированию.
Готовы ли мы к такому новому миру? Миру, где такие люди, как Грейс, Итан, Тин-Тин, Михаэль и все остальные, о ком я рассказывал в своей книге, – не говоря уже о миллионах и миллионах других, не подходящих под определение социальной, эстетической, половой и генетической норм, – могут быть легко выявлены генетически, а потом уничтожены, отправлены на дно, как та немецкая субмарина в Карибском бассейне?
Стремясь к генетическому совершенству, мы рискуем уничтожить не только миллионы будущих людей, не соответствующих выбранной нами социальной норме. Мы рискуем уничтожить еще и решения всех тех медицинских проблем, которые так долго и старательно искали.
Глава 11
Подводя итоги:
Редкие заболевания учат нас понимать наше генетическое наследие
Сегодня вы почти наверняка неплохо представляете себе все те, казалось бы несвязанные, генетические события, которые должны произойти – в должное время и в должном порядке, – чтобы ребенок родился.
А потом, чтобы правильно прошел первый день его жизни. Затем первая неделя. А после и первый год.
И так день за днем.
Подростковый возраст. Потом взросление. И вот человек сам становится родителем. Приходят перемены среднего возраста. И все это течет своим чередом, несмотря на биологические, химические и даже радиологические вторжения мира внешнего в хрупкое равновесие мира внутреннего. А ведь окружающая нас среда каждый день пытается изменить наши гены.
Но небольшие повседневные события вы, скорее всего, при этом упускаете. К примеру, обычно не обращаете внимания на сердцебиение. Или на то, как надуваются и сжимаются легкие, когда вы дышите. Сиюминутная биологическая жизнь и ее генетические последствия остаются вне вашего внимания. Про сердце вы обычно вспоминаете только во время физических нагрузок, а так даже и не задумываетесь, что оно, скорее всего, без остановки билось в вашей груди еще тогда, когда вы не родились. А вот если вдруг что-то вас заставит заволноваться, занервничать или, скажем, просто долго бежать, внимание тут же переключается на то, что происходит внутри вашего тела, хотя вы почти наверняка не знаете, как возникает то или иное изменение в вашей физиологии и какой каскад генетических механизмов при этом запускается. Человеческий геном работает в тесном согласовании с событиями окружающей среды – в любой момент времени он отвечает на события, меняя экспрессию и репрессию генов так, как нужно организму.
Что-то из этих событий вполне заурядно. Например, приходится сделать еще немного молекулярных помощников в виде ферментов, чтобы переварить съеденный завтрак. А иногда всё намного серьезнее. Бывает, что геному нужно представить матрицу для создания структурных белков, которые послужат строительными лесами при заживлении ран или восстановлении после хирургической операции.
Мне иногда немного жаль, что, пока все идет гладко, мы не замечаем генетической подноготной нашей жизни. А ведь даже когда мы просто отдыхаем, внутри нас постоянно идут очень непростые процессы. К сожалению, обычно только тяжелый недуг, настигший нас или кого-то из наших близких, заставляет обратить хоть какое-то внимание на все те невероятно сложные и непостижимо взаимосвязанные процессы, которые происходили, происходят и будут происходить в человеческом организме. От зачатия и рождения до конца жизни.
В театре теней иногда размытым пятном на экран невольно попадают тени кукловодов. Вот так же и мы можем случайно заметить отголоски идущих внутри нас процессов. Заволновавшись, мы ощущаем участившийся пульс; мы видим, как царапины затягиваются, покрываясь корочкой, а потом и вовсе исчезают, однако мы и понятия не имеем о тех сотнях и тысячах генов, которые, чтобы все шло своим чередом, экспрессируются в это время или, напротив, замолкают. Ну совсем как с прорвавшейся водопроводной трубой. Пока все в порядке, мы о ней, разумеется, не думаем. Мало ли что там у нас в стенах или под полом. А вот когда из стены начинает хлестать вода, тут-то ни о чем другом просто и думать невозможно.
Так уж устроена жизнь. Обычно человеческий организм не требует многого взамен на поддержание нашего существования. Несколько тысяч калорий в день, чуть-чуть воды и совсем немного упражнений – вот и все, что нужно, чтобы сохранить то редчайшее, насколько мы знаем, состояние, называемое жизнью.
Наш организм даже помогает нам в этом, словно невидимый и ненавязчивый тренер и диетолог говорят нам, когда нужно есть, пить и спать. Все эти мягкие (хотя и не всегда) сигналы приходят к нам в виде специальных молекул. Выпуская таких миниатюрных посланников, наши тела сообщают нам, что делать. Если мы не обратим на эти требования внимания или же у нас просто не будет возможности их вовремя выполнить, организм начнет настаивать все сильнее – до получения результата. Вспомните хотя бы для примера последний раз, когда вам нужен был туалет, а поблизости его не оказалось. Все это отлажено так хорошо и точно, что большинство из нас почти всю жизнь живет в состоянии всеобъемлющего генетического и физиологического неведения.
Трудно понять, что происходит, пока все идет как надо. Зато если вдруг что-то ломается – вы скоро поймете, о чем я говорю, – с вас как будто спадают шоры, о наличии которых вы и не догадывались. И вдруг все становится предельно ясно.
На всей планете нет никого, кто был бы в точности таким же, как вы.
Однако буду честен: пусть генетически вы и уникальны (если вы, конечно, не однояйцевый близнец), тем не менее существует довольно много людей, сильно на вас похожих.
Иногда людей делают особенными совсем небольшие генетические отличия, но именно они способны повлиять на всю нашу жизнь. Возьмите хоть случай Итана из прошлой главы. Некоторые такие отличия столь редки, что почти невозможно найти другого человека на Земле с такой же особенностью. Для ученого найти и изучить подобное отклонение очень важно – ведь так можно понять, как работает генетика остального человечества и, в случае удачи, найти способ вылечить миллионы людей по всей планете от какого-либо недуга. Новое видение генетики человека – сквозь призму редких генетических отклонений – позволяет делать медицинские открытия и находить лекарства для остальных людей.
А теперь я хочу познакомить вас с Николасом.
С любой точки зрения Николас был слишком молод, чтобы работать учителем. Да и вообще сам факт его существования на Земле был крайне маловероятен. Дело в том, что у Николаса одно из самых редких отклонений в мире – синдром гипотрихоза-лимфостаза-телеангиэктазии (я буду называть его сокращенно СГЛТ).
Не нужно изучать медицинскую дисморфологию, чтобы с первого взгляда сказать, что с Николасом что-то не так. Однако нужен человек с очень специальным образованием – например, таким, как у меня, – чтобы сразу понять: особенности Николаса имеют определенную генетическую основу.
У Николаса ясные голубые глаза, а лицо, казалось бы, застыло в вечном раздумье, но при этом он в любую секунду способен улыбнуться так широко и заразительно, что просто невозможно удержаться и не улыбнуться в ответ. Когда мы познакомились, ему было чуть больше 10 лет, но что-то в его чертах лица убеждало, что парень умен далеко не по годам.
Все это так бросается в глаза и завораживает, что с первого взгляда можно и не заметить те особенности, которые дали название синдрому: гипотрихоз – нехватка волос; лимфостаз – непрекращающийся отек и телеангиэктазия – сеть кровеносных сосудов, проступающих под поверхностью кожи.
Почти полное отсутствие волос (у Николаса была всего пара рыжих прядей на макушке) и похожие на паутину вены, проступающие под поверхностью кожи, по большому счету имели только косметическое значение. Это вовсе не значит, что они не важны, просто ни то, ни другое не угрожало жизни. А вот с отеками все было совсем не так безобидно.
В норме человеческое тело довольно легко справляется с тем, чтобы вовремя перемещать куда надо разные жидкости, накапливающиеся в тканях. Иногда, скажем, из‑за болезни или травмы, жидкости остаются на одном месте подольше. С этим пришлось столкнуться почти каждому. Если вам случалось потянуть запястье или лодыжку, вы понимаете, о чем я говорю. Небольшая припухлость – нормальная часть здорового процесса восстановления. И обычно это идет организму на пользу. Но вот у людей с СГЛТ отек возникает не как реакция на травму. Он никуда не уходит, и причина его – в нарушении работы лимфатической системы.
И пусть СГЛТ встречается очень редко – по всему миру сегодня чуть больше десятка случаев, – у каждого из больных обычно присутствует весь набор симптомов. Но Николас страдал еще и от почечной недостаточности. И ему очень нужна была пересадка почки. Насколько мы знали, ничего подобного у других из десятка больных СГЛТ нет. Так почему такое случилось с Николасом? В поисках ответа на этот вопрос мы отправились в далекое путешествие.
Как и многие другие путешествия, наше началось с карты. Но на сей раз на карте были не номера дорог и названия улиц. На нашей карте был генетический адрес – насколько нам тогда было известно, уникальный адрес генома Николаса. Сравнивая все буковки ДНК с известными геномами людей, не страдающих от СГЛТ, и выяснив, в чем же разница, мы поняли, что синдром возникает из‑за изменений и мутаций в гене SOX18.
Иногда мне хочется подружиться с генами, которые я изучаю. В таких случаях я стараюсь дать им прозвища, говорящие о них больше, чем аббревиатура и номер. Вот SOX18 я прозвал геном Джонни Деймона – в честь кудлато-бородатого бейсболиста "Рэд Сокс", игравшего за Бостонский клуб под номером 18. Впрочем, и в Нью-Йорке он играл под этим номером – после того, как переметнулся на сторону извечного соперника своей бывшей команды. Ньюйоркцы завербовали Деймона, потому что решили, что он принесет их клубу победу. На тот момент своей карьеры он делал хит с частотой примерно 0,290, и это более чем за 11 сезонов лиги. Он действительно играл блестяще и стоял насмерть в защите внешнего поля.
С генами все работает так же, как и с игроками. Если известна статистика прошлых успехов игрока, можно довольно точно предсказать, как будут обстоять дела с будущими играми. И с генами, в общем, так же. Следующие четыре сезона Деймон продолжал добиваться хита в 0,290 случаях. Но вот в последнем сезоне в Бронксе у него было почти 100 страйк-аутов (не самый лучший персональный рекорд), он сделал меньше краж базы, чем за какой-либо сезон в своей карьере, и боролся за лидерство в рейтинге спортсменов, совершивших ошибки слева на поле, по крайней мере в Американской лиге бейсбола. И вот, когда в 2009‑м у него закончился контракт, ньюйоркцы отказались его продлевать (а потому с 2012 года Деймон играет за "Кливленд Индианс".).
С генами примерно так же. Поняв, как этот конкретный ген работает в норме, мы довольно легко сумеем проверить, что будет, если он сломается. Впрочем, можно и в обратном порядке.
Вот в случае SOX18, наблюдая за людьми с СГЛТ, мы поймем, какую роль этот ген играет в норме. Как он работает над тем, чтобы в организме развивались нормальные лимфатические механизмы, позволяющие отводить избыток жидкости, который скапливаются в тканях и полостях между ними.
И это очень полезная информация. Но она, к сожалению, никак не объясняет, почему у Николаса отказала почка.
Могли ли СГЛТ и проблемы с почками оказаться просто совпадением? Конечно, могли. В конце-то концов, масса людей страдает от нескольких несвязанных друг с другом генетических заболеваний.
Может быть, Николасу тоже просто вот так не повезло? Мне это предположение не показалось правдоподобным. Я чувствовал, что надо продолжить изучать, как связаны между собой конкретная мутация в SOX18 и проблемы с почками, которым не было других внятных объяснений. Так что, взяв Николаса себе в проводники, мы отправились на поиски новых генетических приключений.
Когда попадается пациент, у которого известна конкретная мутация, очень полезно – а иногда и жизненно важно – разобраться, возникла она у человека впервые или досталась ему в наследство. Так что первым делом мы изучаем ДНК родителей, чтобы проверить, не попал ли сломанный ген от кого-то из них, и если да, то от кого. Если у обоих родителей такой мутации нет, значит, она новая и возникла только теперь. Ученые называют такие случаи de novo мутациями. Впрочем, сразу признать, что мутация возникла недавно, нельзя – а вдруг перед нами результат супружеской неверности?
И это, как вы сами понимаете, ставит нас в щекотливое, неловкое положение, ведь дальнейшие исследования могут привести к семейному скандалу. Особенно трудно при этом принимать решения, если генетическое отклонение, о котором идет речь, несет угрозу для жизни и потенциальных носителей надо предупредить во что бы то ни стало.
В случае Николаса мы не нашли мутации в ДНК ни у одного из родителей и генетически проверили и подтвердили, что они действительно являются его родителями. Похоже, мы имеем дело с de novo мутацией, решили мы.
Но было еще одно обстоятельство. Через год после рождения Николаса его мать Джен забеременела. На седьмом месяце она очень серьезно заболела, что представляло серьезную угрозу здоровью будущего ребенка. Провели экстренную операцию, однако ребенка – это был мальчик – спасти не удалось. Изучив ДНК погибшего малыша, мы выяснили, что у него была такая же мутация в SOX18, как у брата.
Могла ли одинаковая мутация возникнуть у обоих мальчиков независимо? Вряд ли. Куда более вероятно, что у одного из их родителей есть мутация, затронувшая только часть клеток. Причем тех, что находятся в репродуктивных органах. Когда мы видим такую структуру наследования – родителя без мутации, а несколько детей с ней, – мы называем это гонадным мозаицизмом.
Поняв, каким образом Николас унаследовал свою мутацию, мы решили копнуть глубже. А дальше – больше. Оказалось, что те немногие, кто страдал этим же синдромом, гомозиготны по мутации в SOX18. Значит, у них обе копии гена мутантные. А вот у Николаса была всего одна сломанная копия гена или, другими словами, он был гетерозиготен по этой мутации. При этом обычно у гетерозиготных носителей всего одной мутантной копии гена SOX18 никакого СГЛТ не наблюдалось. То есть если мы правильно понимаем генетические механизмы возникновения синдрома, то у Николаса его быть не должно.
Так часто бывает в генетике – попытка найти ответ на один вопрос приводит к возникновению пяти новых. Но в случае Николаса мы надеялись, что ответы на эти вопросы позволят нам понять, почему у него отказывали почки.
А не может ли у Николаса на самом деле быть другое генетически обусловленное отклонение? – подумали мы. Похожее на СГЛТ и вызываемое сходными причинами, но еще и нарушающее работу почек?
Теоретические соображения – это одно. А вот попытка их доказать или опровергнуть на практике – совсем другое дело. Итак, теперь нам нужно было найти еще одну генетическую иголочку в стоге из 7 миллиардов соломинок. По правде говоря, шансы, что на нашей планете есть еще хоть один человек с точно такой же мутацией и симптомами, как у Николаса, были практически равны нулю. А это значило, что наша затея могла потерпеть фиаско. Но мы просто не могли не попытаться.