Некоторые принципы рациональной антибиотикотерапии
Рациональное лечение антибиотиками должно строиться на основе знания индивидуальных особенностей пациента, течения заболевания, биологии возбудителя и его отношения к антибиотикам, а также свойств назначаемого препарата (препаратов). По мнению С. М. Навашина, необходимо придерживаться следующих основных принципов рациональной антибиотикотерапии:
1) выделение и идентификация возбудителя, изучение его антибиотикограммы;
2) выбор наиболее активного и наименее токсичного препарата;
3) определение оптимальных доз и методов введения на основе знания особенностей кинетики антибиотика в организме больного для создания в крови, жидкостях и тканях организма терапевтических концентраций, превышающих в 2 – 3 раза минимальную подавляющую концентрацию для данного возбудителя;
4) своевременное начало лечения и проведение курсов антибиотикотерапии необходимой продолжительности вплоть до полного закрепления терапевтического эффекта;
5) знание характера и частоты побочных явлений при назначении антибиотиков, особенно в условиях нарушения их распределения в организме больного при некоторых патологических состояниях, например почечно-печеночной недостаточности;
6) комбинирование антибиотиков между собой и с другими препаратами с целью усиления антибактериального эффекта, улучшения их фармакокинетики и снижения частоты побочных явлений.
Эффективность антибиотикотерапии может быть значительно повышена при комбинированном применении препаратов. При сочетании бактерицидных антибиотиков в большинстве случаев действие их усиливается. Комбинация антибиотиков с бактериостатическим действием вызывает суммирование эффекта или не оказывает дополнительного влияния на возбудителя. Сочетание же бактерицидных и бактериостатических антибиотиков нежелательно, так как может привести к их антагонизму (например, пенициллин + тетрациклины). Наиболее эффективными признаны сочетания антибиотиков, которые оказывают синергидный эффект – резкое усиление терапевтической активности:
пенициллины + аминогликозиды,
тетрациклины + макролиды,
пенициллины + сульфаниламиды.
Ни в коем случае нельзя комбинировать антибиотики с идентичным характером побочных реакций (например, ото-, нефро-, гепато-, гемотоксичность).
В тех случаях, когда необходимо прибегать к эмпирическому лечению антибиотиком (т. е. до выделения возбудителя и определения его антибиотикограммы), лучше всего применять тот препарат, который обладает широким антимикробным спектром и к которому еще нет резистентности, например аугментин.
Часть пятая
УЧЕНИЕ ОБ ИММУНИТЕТЕ
Глава 21
Основные этапы развития учения об иммунитете
Давно было известно, что человек, перенесший опасную заразную болезнь, как правило, второй раз ею не болеет. Об этом писал в своей "Истории" древнегреческий историк Фукидид (около 460 – 400 лет до н. э.). Описывая Пелопоннесскую войну, он отмечал, что во время эпидемии никто не заболевал дважды и что уход за больными осуществляли переболевшие.
Не менее древними были и попытки использовать эти наблюдения с целью обезопасить себя от заразных заболеваний, в особенности от такой тяжелой болезни, как оспа. В Китае еще в XI в. до н. э. был разработан метод предупреждения заболевания оспой, получивший название вариоляции. Он заключался в том, что оспенные корочки (струпья) растирали в порошок и вносили в нос. В Индии натирали кожу до ссадин и прикладывали к ней ткань, пропитанную оспенным гноем. Все это делалось для того, чтобы вызвать легкую форму оспы и уберечься от тяжелой формы болезни. Метод вариоляции сохранился до XVIII в. н. э. Он был далеко не безопасен, так как при этом наблюдались и тяжелые формы оспы, а такие лица оставались источником заражения для других. Однако вариоляция наглядно доказала возможность искусственного воспроизведения иммунитета путем перенесения заболевания в легкой форме и подготовила общественную мысль к восприятию идеи вакцинации, предложенной в 1798 г. Э. Дженнером. Убедившись после многолетних наблюдений в том, что лица, перенесшие коровью оспу, не болеют натуральной оспой, Э. Дженнер в 1796 г. во время вспышки заболевания привил мальчику Джеймсу Фиббсу коровью оспу – вакцину (лат. vacca – корова) от молочницы С. Нельмс, а затем через 1,5 месяца заразил его содержимым из пустулы больного оспой, и ребенок оспой не заболел. Эти опыты Э. Дженнер повторил много раз и в 1798 г. опубликовал результаты своих наблюдений. Его метод, несмотря на многие препятствия, стал быстро распространяться. Уже через два года было привито более 100 тыс. человек. В России первая прививка против оспы по методу Дженнера была сделана в 1801 г. мальчику из сиротского дома Антону Петрову, получившему после этого фамилию Вакцинов.
Открытие Э. Дженнера было величайшим достижением в борьбе с оспой. Оспа на Земле была ликвидирована с помощью вакцинации в 1974 г. Однако это открытие в течение многих лет мало способствовало развитию иммунологии, для ее развития нужно было знать природу заразных заболеваний. Поэтому только после работ Л. Пастера, выяснившего природу этих болезней, открытие Дженнера предстало в новом свете и оказало несомненное влияние на последующее становление и развитие иммунологии и прежде всего на работы самого Л. Пастера в этой области. Его собственные опыты с возбудителями куриной холеры, сибирской язвы и бешенства доказали возможность искусственного получения вакцин (Л. Пастер сохранил этот термин и сделал его нарицательным) путем ослабления (аттенуации) патогенных свойств возбудителя. Поэтому с именем Л. Пастера связывается первый период в истории иммунологии.
Л. Пастер научно обосновал основной принцип борьбы с инфекционными болезнями – создание искусственного коллективного иммунитета против них. Однако сам Пастер не занимался изучением сущности явления иммунитета. Основными творцами учения об иммунитете стали русский ученый И. И. Мечников со своими многочисленными учениками и последователями и немецкий ученый П. Эрлих со своими последователями и сотрудниками. Именно их работами был заложен фундамент новой науки – иммунологии – и определены основные направления ее развития.
И. И. Мечников, изучая воспалительные процессы у различных групп животных, обратил внимание на то, что вводимое в их организм инородное тело всегда окружалось подвижными амебовидными клетками мезодермы, способными его заглатывать. Такие клетки являются непременными участниками воспалительных процессов как у животных, имеющих кровеносную систему, так и у организмов, лишенных ее. Процесс поглощения чужеродных элементов этими клетками И. И. Мечников назвал фагоцитозом (греч. phagein – пожирание), а сами клетки – фагоцитами. Изучив подробно фагоцитоз, И. И. Мечников показал, что у простейших он служит целям питания, а у многоклеточных – целям их защиты. Свои классические опыты для доказательства защитных функций фагоцитов И. И. Мечников произвел над маленькими пресноводными рачками (Daphnia), наблюдения над которыми облегчались их прозрачностью. Дафнии заражались грибами Monospora bicuspidata. Острые споры гриба проходили через кишечник в полость тела и здесь окружались, затем заглатывались и переваривались подвижными фагоцитами. Если спор было немного, то все они поглощались фагоцитами, и животное выздоравливало; в тех же случаях, когда споры проникали в полость тела в больших количествах, фагоциты не успевали их поглотить, споры прорастали, размножались, и животное погибало. В 1883 г. на VII съезде русских врачей в Одессе И. И. Мечников выступил с докладом "О целебных свойствах организма", в котором сообщил, что "подобные клетки (фагоциты) должны служить в организме для противодействия вредным деятелям". В последующем И. И. Мечников и его сотрудники обстоятельно изучили фагоцитарную реакцию у млекопитающих и, наконец, у человека. Так была создана фагоцитарная теория иммунитета, и целебные силы организма впервые были связаны с созданной самой природой для этих целей системой особых клеток – фагоцитов.
Одновременно с изучением фагоцитов началось и изучение антител, образующихся в организме больного против микробов и их токсинов. Работами Э. Беринга, Э. Ру, А. Иерсена и других ученых были заложены основы учения о гуморальном иммунитете. В 1888 г. Э. Ру и А. Иерсен обнаружили, что дифтерийная палочка вырабатывает экзотоксин, в 1890 – 1892 гг. Э. Беринг и С. Китазато, а в 1893 г. Я. Ю. Бардах и в 1894 г. Г. Н. Габричевский показали, что иммунитет к дифтерии и столбняку зависит от образования антитоксинов, циркулирующих в крови. Эффективность гуморальных факторов иммунитета подтверждалась тем, что введение антитоксических сывороток обеспечивало выздоровление больных. Этими исследованиями был открыт новый путь в области медицинской науки, который дал в руки врачей эффективное средство против ряда болезней.
В 1897 г. П. Эрлих внес крупный вклад в развитие иммунологии. Он разработал практический метод стандартизации препаратов дифтерийного токсина и антитоксина. В этой же работе он изложил основы своей концепции боковых цепей, которая объясняла происхождение специфических антител, т. е. создал гуморальную теорию иммунитета, которая в течение нескольких десятилетий, наряду с фагоцитарной теорией И. И. Мечникова, оказывала значительное влияние на развитие иммунологии. Между сторонниками фагоцитарной теории И. И. Мечникова и гуморальной теории П. Эрлиха развернулась и продолжалась в течение многих лет знаменитая дискуссия, обеспечившая быстрый прогресс иммунологии и закончившаяся присуждением в 1906 г. И. И. Мечникову и П. Эрлиху Нобелевской премии, так как обе теории оказались правильными.
За короткий срок учение о невосприимчивости к инфекционным болезням достигло расцвета. В это время И. И. Мечников дал следующее определение понятия иммунитета. "Под невосприимчивостью к заразным болезням надо понимать общую систему явлений, благодаря которым организм может выдерживать нападение болезнетворных микробов. В настоящее время невозможно дать более точное определение, так что бесполезно настаивать на этом". В начальном периоде развития науки иммунитет рассматривали только как невосприимчивость к инфекционным болезням. Но постепенно стали накапливаться данные о том, что иммунные реакции проявляются не только к микроорганизмам, но и к другим клеткам. Так, Ж. Борде в 1898 – 1899 гг. установил, что антитела образуются и к эритроцитам. В 1900 г. К. Ландштейнер разработал учение о группах крови человека, различающихся по изоантигенам эритроцитов (система АВ0) и антителам к ним. Эти и другие данные постепенно приводили к выводу, что иммунологическим механизмам принадлежит более весомая роль, чем участие их только в формировании невосприимчивости к инфекционным болезням. Становилось ясно, что наряду с инфекционным иммунитетом существует и неинфекционный иммунитет.
Решающий вклад в изменение представления об иммунитете только как о способе защиты от микробов внесли исследования английского ученого П. Медавара (1945). Он убедительно показал, что отторжение аллогенного (чужеродного) кожного трансплантата осуществляется с помощью обычных иммунологических реакций. "Механизм, посредством которого элиминируется чужеродная кожа, принадлежит к общей категории активно приобретенных иммунных реакций". Таким образом, стало ясно, что в основе неинфекционного трансплантационного иммунитета лежат те же механизмы, что и при защите от возбудителей заразных заболеваний. В последующие 10 лет было установлено, что иммунные механизмы отторгают такие аллотрансплантаты, клетки которых отличаются от клеток хозяина по минимальным генетическим признакам – всего лишь по одному гену гистосовместимости. В связи с этим возник вопрос, в чем же заключается основная функция иммунитета, для чего нужен столь строгий контроль, который позволяет отличить любую чужеродную клетку, даже если она отличается от всех других клеток организма только по одному гену.
Глава 22
Основная функция иммунитета – обеспечение структурной и функциональной целостности организма
Ответ на вопрос – для чего нужен иммунитет? – дал в 1964 г. австралийский ученый Ф. Бернет. Он сформулировал положение о том, что с помощью иммунитета осуществляется постоянный надзор за обеспечением генетического гомеостаза: "Величайший смысл иммунитета, по-видимому, заключается в той роли, которую он играет в процессах, направленных на поддержание структурной и функциональной целостности любого сложного организма… Центральным биологическим механизмом является механизм распознавания ″своего″ и ″чужого″". Необходимость осуществления такого постоянного иммунологического надзора вытекает из следующего положения. Тело большинства млекопитающих состоит из 10– 10 клеток, генетически идентичных друг другу. Однако в природе происходят так называемые спонтанные мутации с частотой, соответствующей появлению на 1 млн клеток одной мутантной. Следовательно, в каждый момент в организме может быть около 10 млн измененных (мутантных, в том числе раковых) клеток. Если бы не было механизмов, с помощью которых такие клетки распознаются и уничтожаются, это привело бы к катастрофическим последствиям. Поэтому живая природа в процессе эволюции изобрела и сохранила уникальные механизмы иммунитета, то есть самозащиты. Их действие направлено против вторгшихся или образующихся в организме любых генетически чужеродных ему, а следовательно, и опасных для него клеток, включая и собственные мутантные, и различные микроорганизмы, и образуемые ими чужеродные вещества, способные нарушить генетический гомеостаз.
Характерно, что в 60-х гг. XX в. были открыты два очень важных феномена, окончательно подтвердивших существование иммунологического надзора в организме. В 1964 г. был описан (Э. Хельстрем [и др.]) феномен сингенного предпочтения. Суть его в том, что ряд клеток и тканей растут и размножаются значительно медленнее при их трансплантации в генетически отличающийся организм (когда этот организм не способен включить в действие обычный иммунологический механизм отторжения чужеродной ткани). Клетки, идентичные по антигенному составу (клетки монозиготных близнецов), называют сингенными. Ткани организмов, относящихся к одному и тому же виду, но отличающиеся по изоантигенному составу, называют аллогенными, а ткани организмов, относящихся к разным видам, – ксеногенными, т. е. генетически чужеродными. В 1967 г. Р. В. Петров и Л. С. Сеславина обнаружили и описали феномен инактивации лимфоцитами несингенных стволовых клеток. Они установили, что живые лимфоциты при первичном контакте с генетически отличающимися клетками кроветворных тканей способны инактивировать содержащиеся там стволовые клетки, т. е. те элементы, от которых зависят рост и размножение этих тканей. Нежизнеспособные лимфоциты этим свойством не обладают.
Эти два феномена свидетельствуют о наличии по крайней мере двух механизмов, созданных для поддержания генетического гомеостаза соматических клеток. С помощью одного из них обеспечивается предпочтительное размножение генетически идентичных, а с помощью другого – активное торможение или даже элиминация способных к размножению (т. е. стволовых) генетически измененных клеток. Благодаря наличию этих механизмов возникающие в организме мутантные (несингенные) клетки распознаются, их активность подавляется, и поэтому они не дают сколько-нибудь значительного потомства, в конечном счете они уничтожаются и элиминируются из организма. Можно предположить, что развитие в организме аномальных (раковых) клеток – следствие иммунодефицита, т. е. нарушения функций одной из этих двух или каких-то других систем иммунитета. Таким образом, иммунитет к инфекционным заболеваниям есть лишь часть общей системы иммунитета, диапазон действия которой значительно многообразнее и шире. Поэтому изменилось и представление об иммунитете, и ему можно дать ныне более широкое определение.
Иммунитет представляет собой целостную систему биологических механизмов самозащиты организма, с помощью которых он распознает и уничтожает все чужеродное (т. е. генетически отличающееся от него), если оно проникает в организм или возникает в нем. С помощью этих механизмов поддерживается структурная и функциональная целостность организма на протяжении всей его жизни, т. е. сохраняется физическое здоровье людей и обеспечивается исцеление от многих болезней.
Глава 23
Современные направления развития иммунологии. Формы противоинфекционного иммунитета
В современной иммунологии можно выделить два основных раздела: инфекционная и неинфекционная иммунология. Инфекционная иммунология занимается изучением механизмов невосприимчивости к инфекционным болезням, роли гуморальных и клеточных факторов в формировании иммунитета, молекулярной структуры и биосинтеза антител, строения их активных центров с целью выяснения механизма специфического взаимодействия антител с антигенами, химической структуры рецепторов Т-, В-лимфоцитов, макрофагов и природы их кооперативного взаимодействия в распознавании чужеродных агентов и в выдаче соответствующих форм иммунного ответа. На основе изучения этих явлений инфекционная иммунология разрабатывает и совершенствует специфические методы диагностики инфекционных болезней, а также способы их профилактики и лечения путем создания искусственного иммунитета.
60 – 90-е гг. ХХ в. ознаменовались бурным развитием иммунологии: были открыты основные популяции лимфоцитов (в первую очередь, Т– и В-лимфоциты), изучены их рецепторы и функции, раскрыты молекулярная cтруктура антител и особенности генетического контроля их биосинтеза, достигнут дальнейший прогресс в изучении систем макрофагов, комплемента, интерферонов, главной системы гистосовместимости, разработаны новые поколения вакцин, усовершенствованы иммунологические методы диагностики инфекционных болезней, разработаны принципы и критерии оценки иммунологического статуса организма человека, методы коррекции иммунодефицитов и получены другие важные результаты.
Иммунология стала одной из фундаментальных медико-биологических наук. Именно благодаря достижениям иммунологии раскрыты главные механизмы биологической самозащиты организма, воздействуя на которые врач может наилучшим образом помочь больному.
Существуют две основные формы противоинфекционного иммунитета. Первая – видовой, или врожденный (наследственный), или неспецифический, иммунитет. Вторая – приобретенный, или специфический, иммунитет.
В неинфекционной иммунологии оформились и успешно развиваются следующие основные направления.
Иммуногенетика – изучает закономерности наследования антигенов клеток ткани и генетический контроль иммунных реакций.
Вакцинология – изучает особенности создания поствакцинального иммунитета, разрабатывает новые технологии производства вакцин и методы вакцинации.
Иммуноморфология – исследует морфологические аспекты иммунологических проявлений на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях.
Трансплантационная иммунология – выясняет иммунологические аспекты несовместимости тканей, механизмы отторжения несингенных трансплантатов и пути преодоления тканевой несовместимости, т. е. создания иммунологической толерантности.