Поджелудочная железа содержит клетки, обладающие гормональной функцией (островки Лангерганса). Выделяемые ими гормоны регулируют уровень глюкозы в крови: α-клетки выделяют глюкагон, а α-клетки – инсулин. Эти гормоны обладают взаимно антагонистическим действием. Мало какому веществу в истории науки уделялось столько внимания, как инсулину, поскольку его гипофункция связана с заболеванием сахарным диабетом. Инсулин стал первым белком, у которого была расшифрована первичная структура (1953 г.). Однако, несмотря на все усилия и горы литературы, механизм сахарного диабета до сих пор до конца не раскрыт.
Надпочечники представляют собой анатомическое образование, состоящее из двух желез, независимого происхождения в эмбриогенезе.
Корковое вещество происходит из мезодермального зачатка, который дает также гонады и почки. В нем синтезируется более двадцати стероидных гормонов, которые получили общее название кортикостероидов. Они регулируют различные метаболические процессы, в том числе водно-солевой обмен. Имеются среди кортикостероидов и половые гормоны.
Мозговое вещество является производным нервной ткани, хотя его клетки и не похожи на нейроны. Гормоны мозгового вещества – адреналин и норадреналин, одновременно служат медиаторами симпатической нервной системы, с которой мозговое вещество составляет единую функциональную систему. Действие адреналина как гормона выражено значительно сильнее, чем норадреналина. В массовом сознании он известен как "гормон стресса". Адреналин был первым гормоном, полученным в чистом виде (1901 г.).
Вероятно, мозговой отдел надпочечников эволюционно возник для ускорения подготовки организма к ответу на стрессовые факторы, параллельно с активацией симпатической нервной системы.
Половые железы (семенники и яичники) выделяют гормоны, которые оказывают особо выраженное влияние на состояние организма. Именно они во многом определяют процессы формирования пола и репродукции, направляют развитие вторичных половых признаков, являются основными регуляторами полового поведения.
Все половые гормоны – стероиды. В отличие от других гормонов, стероидные гормоны (а также тироксин) легко проникают в клетку. Их рецепторы локализованы в цитоплазме, а не встроены в плазматическую мембрану. Комплекс рецептор-стероид переносится в ядро, где выполняет функцию транскрипционного фактора, регулируя этим синтез специфических белков. Каждый стероидный гормон узнается особым рецепторным белком. В хроматине комплекс рецептор-гормон доступен только для "нужных" генов.
Поскольку половые железы и кора надпочечников происходят из одного эмбрионального зачатка, большинство половых гормонов присутствуют в обеих структурах – отличается только их процентное содержание. У самцов и самок надпочечниками синтезируются в незначительных количествах гормоны противоположного пола. Нарушения секреции половых гормонов корковой зоной надпочечников у человека проявляются различными вариантами адреногенитального синдрома – основной причины женского (XX) гермафродитизма.
Как и в случае реакции на нейромедиатор, реакции на гормоны в наибольшей степени зависят от природы рецептора. Причем одинаковые рецепторы могут активировать разные гены в разных типах клеток. Этот факт наглядно демонстрирует синдром тестикулярной феминизации. У многих млекопитающих, включая человека, встречается дефект гена рецептора мужского полового гормона тестостерона. Это приводит к тому, что самцы, несмотря на мужской генотип и гормональный статус, имеют женский фенотип.
Гипофиз и эпифиз относят к центральным железам эндокринной системы из-за их мозговой локализации и регулирующего влияния на другие железы.
Гипофиз является придатком мозга и состоит из двух половин различного происхождения и функционирования.
Аденогипофиз (передняя доля) происходит из эпителиальных клеток и представляет собой типичную железу. Он выделяет гормоны, контролирующие деятельность других эндокринных желез: адренокортикотропный гормон (АКТГ) контролирует работу корковой зоны надпочечников, соматотропный гормон (СТГ) контролирует процессы роста, тиреотропный гормон (ТТГ) контролирует деятельность щитовидной железы, меланоцитостимулирующий гормон (МСГ) регулирует пигментацию, фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеинизирующий (ЛГ) гормоны и пролактин контролируют процессы репродукции. Безусловно, функционирование гормонов аденогипофиза не столь однозначно, как в приведенной схеме, а подчиняется сложной системе взаимосвязей.
Нейрогипофиз (задняя доля) происходит из нервной ткани. Он не имеет секреторных клеток, а его гормоны вырабатываются в гипоталамусе. Два основных гормона представлены небольшими пептидами: вазопрессин участвует в регуляции водно-солевого обмена, а окситоцин стимулирует сокращение гладкой мускулатуры матки (при родах) и альвеол молочной железы (при лактации).
Эпифиз обусловливает ритмику различных физиологических процессов: репродуктивных, сезонных, связанных с чередованием дня и ночи. Основной гормон эпифиза – мелатонин. Секреция мелатонина возрастает при уменьшении освещенности и падает при ее увеличении. Суточные и сезонные колебания секреции мелатонина вызывают часто наблюдаемые перепады настроения. В эпифизе обнаружены другие разнообразные гормоны, причем некоторые из них оказались аналогичны гормонам задней доли гипофиза.
К эндокринной системе в настоящее время относят тимус, который одновременно является органом лимфатической системы. Гормоны тимуса интенсивно функционируют в развивающемся организме, но при достижении половозрелости их активность резко падает (Чернышева М. П., 1995). Все они белково-пептидной природы, контролируют процессы созревания нервной, половой систем, Т-лимфоцитов. Интересно, что в клетках тимуса синтезируется ряд гормонов гипофиза. Но наибольшее число синтезируемых тимусом веществ относятся к группе гистогормонов.
Гистогормоны также воздействуют на клетки-мишени, но выделяются не в кровь, а в межклеточную жидкость, поэтому диапазон их действия невелик. Они широко представлены в организме и в основном осуществляют регуляторную функцию близлежащих клеток. Примером могут служить простагландины, обнаруженные во многих тканях, которые являются производными жирных кислот. Они способны связываться с различными мембранными рецепторами, что обусловливает широкий спектр их биологического действия. Другим примером может служить гистамин, выделяемый и нейронами, и тучными клетками.
В течение XX в. новая информация в эндокринологии накапливалась стремительно. Оказалось, что эндокринная система не ограничивается "классическими" эндокринными железами. Обнаруживали все больше веществ гормональной природы, которые выделяли клетки других органов, как бы "по совместительству". Была показана гормональная функция клеток сердца, легких, желудка, кишечника, почек, печени (Чернышева М. П., 1995). Более того, оказалось, что одинаковые гормоны могут вырабатываться в разных местах. Но наиболее принципиальное значение имели данные нейрохимии, которые показали фундаментальное единство регуляторных систем, что заставило во многом пересмотреть наши взгляды на природу их функционирования.
8.5. Единство регуляторных систем организма
Сигнальные молекулы традиционно делили на три группы, согласно "дальности" действия сигнала. Гормоны переносятся кровью по всему организму, медиаторы – в пределах синапса, гистогормоны – в пределах соседних клеток. Однако прогресс в понимании природы регуляторных систем приводит к постепенному размыванию границ между группами, демонстрируя условность предложенных классификаций.
Наиболее показательным примером является самая многочисленная группа межклеточной коммуникации – регуляторные пептиды. Они широко распространены в нервной системе, поэтому часто называются нейропептидами. Однако регуляторные пептиды синтезируются не только нервными клетками, причем нейрон и клетка другой ткани могут синтезировать идентичные пептиды.
Регуляторные пептиды обычно включают в себя от 2 до 50 аминокислотных остатков. Они составляют подавляющее большинство сигнальных молекул – число известных нейропептидов уже превышает тысячу. Попытки сформировать функциональные классификации столь огромного числа веществ не удались из-за отсутствия четких границ между группами.
Пептиды-нейромедиаторы могут "по совместительству" выполнять функции гормонов и гистогормонов. Функция гистогормона у них часто выражается в коррекции действия другого медиатора, причем модуляция может распространяться как на собственный нейрон, так и на другие нейроны. Некоторые нейропептиды совмещают медиаторные, модуляторные и гормональные функции. Одинаковые нейропептиды, синтезированные в разных местах мозга, могут быть наделены разной функцией. Выполняя функцию нейромедиаторов, они передают сигнал в пределах синапса, а выполняя гормональную функцию, осуществляют дистантную регуляцию.
Совокупность наблюдений нейрохимии и нейрофизиологии позволила предположить, что система регуляторных пептидов вместе с непептидными сигнальными молекулами образует в организме функциональный континуум (Ашмарин И. П., Каразеева Е. П., 1999).
Хотя все члены континуума имеют общие характеристики, каждый из них эволюционно включен в регуляцию определенных функций и обладает собственным спектром активности. Каждый регулятор полифункционален, но, сколько бы функций ни совпадало у двух регуляторов, всегда имеются отличия по каким-либо показателям.
В системе континуума просматривается сложная структура иерархии, опосредованность активности одного регулятора другим, что дает еще больше возможностей для разнообразных вариантов. Кроме того, биологической активностью могут обладать и продукты распада сигнальных молекул. Все это весьма осложняет понимание нами сложной картины регуляции, тем более что количество открытых веществ-переносчиков информации постоянно растет.
На молекулярном уровне регуляторные системы животных демонстрируют поразительное сходство, причем у многоклеточных они строились на основе элементов прокариот. Так, потенциал-зависимые каналы возникли 1500 млн лет назад, система G-белков – единая для всех животных и может быть прослежена до протистов, а важнейшим вторичным мессенджером и в синапсах, и при гормональной передаче является ц-АМФ (Смит К., 2005).
Единство всех систем регуляции организма наглядно демонстрирует гипоталамо-гипофизарная система, которая служит центральным звеном в нейрогуморальной регуляции позвоночных.
Первоначально ведущая роль в регуляции активности эндокринной системы отдавалась аденогипофизу. За ним даже закрепилось название "дирижер эндокринного оркестра". Затем стало ясно, что подлинным "дирижером" является гипоталамус. Этот крошечный отдел промежуточного мозга координирует также деятельность вегетативной нервной системы.
Нейросекреторные клетки гипоталамуса совмещают свойства нервной и эндокринной систем. Они воспринимают нервный импульс как обычные нейроны, но информацию передают гуморальным путем, секретируя нейропептиды, которые называются нейрогормонами. Нейрогормоны гипоталамуса, специфичные для каждого гормона гипофиза, выделяются не в общий кровоток, а в специальные (портальные) кровеносные сосуды, соединяющие гипоталамус и гипофиз, формирующие, таким образом, единую функциональную систему. Ее роль аналогична роли нейрогемального органа беспозвоночных.
На гипоталамо-гипофизарную систему действуют как нервные импульсы нейронов ЦНС, так и гормоны эндокринных желез по принципу обратной связи. Следует учитывать, что мозг также является органом-мишенью для гормонов. В самом общем виде механизм регуляции можно представить следующим образом.
Информация от разнообразных источников внешней среды (зрительная, слуховая, обонятельная и другая) поступает в ЦНС, где направляется в гипоталамус. Здесь эта информация перерабатывается, преобразуется в гуморальный сигнал и передается в переднюю долю гипофиза. Гормоны аденогипофиза регулируют деятельность других эндокринных желез. Гормоны этих желез оказывают непосредственное действие на клетки-мишени. Схематично сказанное можно представить следующим образом: сигналы внешней среды → сенсорные системы → гипоталамус → аденогипофиз → эндокринные железы → клетки-мишени (Карш Ф., 1987). Любой гормон имеет множество клеток-мишеней, поэтому он всегда действует на многие органы и ткани. Обычно уровень гормона в крови регулируется по принципу отрицательной обратной связи.
В плане филогении весьма интересным представляется поразительное сходство нейромедиаторов у представителей разных типов беспозвоночных и позвоночных животных. Различие в структуре гормонов выше, чем медиаторов, но даже протисты имеют в своей цитоплазме вещества, аналогичные гормонам позвоночных. Как уже указывалось ранее, многие элементы регуляторных систем ведут свою молекулярную эволюцию со стадии прокариот. Следует добавить, что вариабельность на филогенетическом древе даже родственных веществ может быть велика. Так, из двух гормонов нейрогипофиза вазопрессин весьма консервативен у самых разных типов животных, в то время как окситоцин – вариабелен (Чернышева М. П., 1995).
Фундаментальное значение придается в настоящее время особой группе регуляторных пептидов – факторам роста. Открытие этого класса веществ стало важным моментом в понимании процессов клеточной дифференцировки, которая все еще остается во многом загадочной областью. В качестве примера можно привести фактор роста нервов (ФРН), состоящий из двух цепей и 118 аминокислотных остатков. Многие клетки синтезируют ФНР в процессе развития. Нервные волокна растут по направлению к этим клеткам-мишеням, но в онтогенезе сохраняются только те нервные волокна, которые установили контакт с органом-мишенью. Исследование факторов роста и родственных им веществ показало широкое распространение их в организме животных. Их дальнейшее изучение, несомненно, внесет много нового в наше понимание природы регуляции.
Что касается классификации регуляторных систем и их сигнальных веществ, то создается впечатление, что феномен континуума универсален для всех аспектов живых систем. Природа никак "не идет навстречу" биологам в их желании строить красивые классификации (Смит К., 2005).
8.6. Нейрогормоны и поведение
Из нейрогормонов особое внимание исследователей привлекли серотонин, дофамин и эндорфины.
Серотонин является весьма многофункциональной сигнальной молекулой, выполняя функции нейромедиатора, модулятора и гормона. Он играет важную роль в регуляции эмоциональных состояний, уровня тревожности, пищевого и полового поведения, двигательной активности, состояний сна. Со структурой серотонина имеет сходство структура известного наркотика-галлюциногена ЛСД. Есть данные, что у депрессивных больных содержание серотонина в головном мозге понижено.
Дофамин – это представитель группы катехоламинов, в которую входят также адреналин и норадреналин. В организме он является одним из ключевых факторов системы внутреннего вознаграждения. В 1955 г. у крыс была открыта "поощрительная система", которую затем стали называть системой внутреннего вознаграждения. Она решающим образом влияет на поведение, поэтому на ней стоит остановиться.
"Поощрительная система" сформировалась в ходе эволюции для контроля над состоянием организма. У высокоразвитых животных процесс достижения цели может включать несколько этапов. Поскольку вознаграждение приходит только в конце процесса, необходимо сигнализировать организму, что "все в порядке" и "все правильно" на промежуточных этапах (Жуков Д. А., 2007). Такую роль и выполняет система внутреннего вознаграждения. В этой системе ряд веществ непосредственно стимулируют чувство удовлетворения. К ним относятся опиоидные нейропептиды, нейротензин и некоторые другие.
Среди опиоидных нейропептидов большой интерес вызывают эндорфины, открытые в 1975 г., и энкефалины. Им отводят важную роль в ощущении удовольствия. Показана роль эндорфинов в регуляции болевой чувствительности. Но все их функции до конца не раскрыты.
Анализ поощрительных систем у животных позволил представить модель формирования наркотической зависимости. В экспериментах после введения нейропептидов вознаграждения животные отказываются от нормального пути достижения цели, который в естественных условиях регулируется факторами внутреннего вознаграждения. Нормальный механизм подразумевает преодоление препятствий и затрату усилий, от чего, в значительной степени, также зависит уровень ощущения удовольствия (Жуков Д. А., 2007). В этом проявляется мудрость природы.
Оказалось, что большинство факторов внутреннего вознаграждения по своей структуре близки к наркотикам. Прием наркотиков позволяет достичь состояния удовольствия, минуя все нормальные промежуточные процессы, приводящие к выделению эндогенных факторов внутреннего подкрепления.
Исследования поощрительной системы привели нейрохимиков и нейрофизиологов к пессимистическому выводу о необратимости и пожизненной сохранности наркотической зависимости. Человек, как и другие животные, также имеет "центр удовольствия" и также способен отказаться от самого необходимого для поддержания жизни ради его стимуляции. Необратимость патологического поведения наркоманов связана именно с постоянным стимулированием "центра удовольствия" (Хамори Й., 1985; Ещенко Н. Д., 2004).
Норадреналин также служит нейрогормоном. По своей структуре он очень похож на дофамин, но существенно отличается по своим функциям. Нарушение норадреналиновой трансмиссии у человека приводит к таким патологическим состояниям, как депрессия и шизофрения.
Чрезвычайно широко распространены в организме рецепторы гистамина, что указывает на его важную роль. Гистамин стимулирует двигательную активность, половое поведение, энергетический обмен мозга и многие другие функции. Хотя нейроны, продуцирующие гистамин, занимают только небольшую часть гипоталамуса, их аксоны проходят во все отделы мозга. Гистамин выделяется тучными клетками, причем именно он ответственен за многие болезненные проявления аллергических реакций.
В настоящее время выявлены разнообразные отклонения в содержании и обмене нейромедиаторов у лиц, склонных к агрессивному поведению. Особенно четко это продемонстрировано в отношении дофамина и серотонина. Накоплено достаточно сведений о наследуемом характере отклонений. Так, ведущим фактором предпочтения алкоголя является генетически опосредованная вариабельность в дофаминергической системе. Показано, что такие патологические формы поведения у детей, как дефицит внимания и гиперактивность, четко коррелируют с преступным поведением во взрослом возрасте (Ещенко Н. Д., 2004).