Клиническая картина и данные объективного исследования
Плохие результаты лечения РПЖ связаны, прежде всего, с поздней его диагностикой. Клиническая картина заболевания чаще всего развивается постепенно. Средняя длительность клинических проявлений до установления диагноза составляет 2–4 мес. К основным начальным (в дожелтушной фазе заболевания при раке головки ПЖ), хотя и далеко не ранним проявлениям рака ПЖ относят дискомфорт в верхней части живота в виде чувства тяжести и переполнения желудка, особенно после еды, а также боли, потерю массы тела, снижение аппетита и тошноту. Неспецифичность этих симптомов часто является причиной поздней диагностики заболевания. К классическим, хотя обычно и более поздним симптомам РПЖ, относятся желтуха, потеря массы тела и боль в животе.
Клиническая картина зависит от локализации опухоли. Ведущими клиническими симптомами рака головки ПЖ являются желтуха, обычно появляющаяся без болевого приступа (92–98 %), потеря массы тела (65–80 %) и боли (45–65 %). При раке тела и хвоста чаще всего отмечаются потеря массы тела (более 90 %) и боли (более 70 %). Вместе с тем нами отмечено, что при раке КО, в отличие от рака головки железы, к которому, как уже упоминалось, его относят, наиболее частыми жалобами больных являются боли (70 %) и потеря массы тела (50 %), а желтуха встречается крайне редко (около 15 %) и является более поздним симптомом.
При описании клинической картины РПЖ нередко начинают с синдрома механической желтухи, так как это наиболее яркий и частый синдром при раке головки ПЖ, который, как уже указывалось, встречается более чем в 70 % случаев РПЖ. Механическая желтуха нередко является первым, но, к сожалению, не ранним признаком, с появлением которого заболевание переходит во вторую (желтушную) фазу. Механическую желтуху не всегда легко отличить от паренхиматозной, так как в обоих случаях обычно не развивается болевой синдром. До 80 % больных с синдромом желтухи первоначально госпитализируют в инфекционные стационары. При этом иногда на установление характера желтухи затрачивается более 4 недель, что приводит к развитию печеночной недостаточности, резко ухудшает непосредственные результаты оперативного лечения и онкологический прогноз. Желтуха отмечается в 90 % случаев рака головки ПЖ. Для механической желтухи при раке головки ПЖ характерно неуклонное прогрессирование билирубинемии. Время появления желтухи при раке головки ПЖ зависит от близости опухоли к общему желчному протоку: чем ближе к нему локализуется опухоль, тем раньше появляется желтуха и наоборот. Застой желчи в желчевыводящей системе способствует присоединению энтерогенной инфекции, развитию холангита. Холестаз и инфекционный процесс вызывают тяжелые изменения в печени, что приводит к нарушению ее функции и может явиться причиной смерти больных в послеоперационном периоде. Сдавление опухолью v. portae приводит к развитию портальной гипертензии. Нарушение поступления желчи в кишечник вызывает расстройство пищеварения. Развивается кишечника, снижается иммунологическая защита организма, появляется токсемия.
В 45–60 % случаев желтухе сопутствует кожный зуд. Его интенсивность не зависит от выраженности желтухи. Появлению этого зуда способствует увеличение содержания в крови гистаминоподобных веществ и желчных кислот. В ряде случаев кожный зуд может появиться в дожелтушном периоде и быть первым признаком холестаза.
Возникновение потери массы тела связано, с одной стороны, с самим опухолевым процессом, вызывающим снижение аппетита и повышение основного обмена на 50–70 %, а с другой – со сдавлением опухолью главного панкреатического протока, что приводит к нарушению пищеварения, обусловленному недостаточным поступлением в ДПК панкреатических ферментов и желчи.
При опухолях головки ПЖ боль чаще локализуется в области эпигастрия и в правом верхнем квадранте живота, при опухолях тела – по средней линии, а хвоста – в левом верхнем квадранте. Боль может быть слабой, упорной, тупой, резкой или же сверлящей, иррадиирующей в спину. На относительно ранних стадиях рака боль встречается у 30^0 % больных и связана со сдавлением главного панкреатического протока, развитием панкреатической гипертензии и панкреатита. Сильная некупируемая боль свидетельствует о распространении опухоли на забрюшинное пространство и инвазии в нервные сплетения.
Диспептические симптомы – анорексия, тошнота, рвота, поносы, запоры, метеоризм наблюдаются примерно у 40 % больных. Они связаны с холестазом и секреторной недостаточностью ПЖ.
Слабость, повышенная утомляемость – являются следствием расстройств питания, анемизации, нарушения обмена веществ.
Повышение температуры тела – наблюдается в 30 % случаев. Чаще всего этот симптом является следствием развития вторичного воспалительного процесса – холангита и панкреатита. Реже температура тела повышается из-за нарушения терморегуляции при раке.
При объективном исследовании часто выявляют похудание, желтуху, увеличение размеров и болезненность печени. При обтурационной желтухе появляется темная моча (наличие желчных пигментов) и обесцвеченный глиноподобный кал. Несмотря на увеличение желчного пузыря при холестазе, он пальпируется только в 40–60 % случаев ( симптом Курвуазъе). Увеличенный и безболезненный желчный пузырь желтушного больного, отсутствие предшествующей желтухе печеночной колики заставляет предположить злокачественную обтурацию дистальных отделов внепеченочных желчных протоков.
Спленомегалия может быть результатом портальной гипертензии, развивающейся вследствие сдавления, опухолевой инфильтрации или тромбоза воротной и селезеночной вен (подпеченочный портальный блок). При распаде рака БДС, прорастании в ДПК опухоли головки ПЖ могут наблюдаться кровотечения. Опухоль, располагающаяся в области тела и хвоста железы, пальпируется примерно у 40–50 % больных, что является плохим прогностическим признаком, свидетельствующим о большой распространенности процесса. Гепатомегалия, связанная с холестазом, чаще определяется при опухолях головки, а бугристость поверхности печени свидетельствуют
о наличии в ней метастазов. К физикальным признакам РПЖ относится систолический шум , который можно слышать под мечевидным отростком или чуть левее. Он объясняется инвазией опухоли и/или сдавлением ею чревного ствола и/или селезеночной артерии и поэтому, как правило, является признаком значительного местного распространения опухоли.
Раковая опухоль способствует повышению свертываемости крови, поэтому при РПЖ иногда возникают периферические тромбофлебиты . Этому способствует и проникновение из ПЖ железы в кровь трипсина, повышающего активность свертывающей системы. Тромбофлебиты встречаются приблизительно у 10 % больных, причем чаще при опухолях тела или хвоста ПЖ.
Асцит при РПЖ возникает вследствие метастазирования опухоли по брюшине, сдавления воротной вены, массивного метастатического поражения печени, прогрессирующей гипопротеинемии. При ацинарно-клеточной карциноме, которая встречается редко (в 1–3 % случаев), под кожей могут появляться болезненные узелки, обусловленные очаговым некрозом подкожной клетчатки, а также боли в суставах.
Описанные симптомы, как уже указывалось, являются довольно поздними и выполнить радикальную операцию можно лишь 10–20 % больных. Однако в редких случаях внезапно развившийся сахарный диабет или острый панкреатит у больных старше 50 лет могут быть первыми проявлениями рака этой локализации. Иногда они отмечаются за 1–2 года до появления других клинических признаков. Развитие сахарного диабета на ранних стадиях связывают с выработкой опухолью супрессора периферических рецепторов инсулина. Панкреатит бывает первым проявлением заболевания, если опухоль локализуется в главном панкреатическом протоке или близко от него, рано вызывая нарушения оттока сока ПЖ.
Таким образом, исходя из изложенного выше, рак поджелудочной железы следует подозревать у больного в возрасте старше 50 лет, у которого определяется любой из следующих клинических признаков (в порядке убывания значимости): 1) желтуха, возникшая без болевого приступа; 2) необъяснимое уменьшение массы тела более чем на 10 %; 3) необъяснимая боль или дискомфорт в верхнем отделе живота, особенно при отрицательных результатах рентгенологического и эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта; 4) необъяснимые боли в пояснице;
5) приступ панкреатита без видимой причины (отсутствия алкогольного анамнеза, ЖКБ, погрешности в диете, травмы и т. д.);
6) экзокринная недостаточность ПЖ без очевидной причины, проявляющаяся неустойчивым стулом, частыми поносами; 7) внезапное начало сахарного диабета без предрасполагающих факторов, таких как ожирение или наследственный анамнез.
Лабораторная и инструментальная диагностика
Данные традиционных лабораторных исследований чаще всего не специфичны для РПЖ.
Анемия встречается у половины больных РПЖ и объясняется угнетением кроветворения и/или нередко сопутствующим эрозивным дуоденитом, прорастанием опухоли и кровотечением из нее в просвет ДПК. Лейкоцитоз отмечается только при развитии холангита и деструктивного панкреатита. Каловые массы имеют характерный "жирный" блеск и мягкую консистенцию. Стеаторея определяется у 10–20 % больных. Уровень амилазы и липазы в сыворотке крови повышается в 10 % случаев. Рак головки ПЖ с обструкцией желчного протока сопровождается гипербилирубинемией (с преобладанием прямой фракции). Холестаз приводит к глубоким нарушениям обмена липидов, вследствие чего отмечается увеличение содержания холестерина в сыворотке крови. При опухолевой желтухе повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) в 5-10 раз отмечается в 90 % случаев, причем примерно в трети случаев это может произойти и до появления гипербилирубинемии. Содержание ЩФ повышается как в результате нарушения естественного пути ее выведения и экскреции гепатоцитами, так и вследствие резкого увеличения синтеза пролиферирующим эпителием желчных канальцев. При длительной механической желтухе отмечается диспротеинемия и гипопротеинемия , снижение уровня протромбина. Содержание AJ1T и ACT у большинства больных бывает повышенным не более чем в 5-10 раз, что используется для дифференциальной диагностики с вирусным гепатитом, при котором уровень этих ферментов повышается в десятки раз. Изменения в крови, моче и кале у больных раком тела и хвоста ПЖ часто отсутствуют. У 10–52 % пациентов отмечается инсулиновая недостаточность, что проявляется той или иной степенью гипергликемии и связано с одним из следующих факторов: 1) разрушением островкового аппарата растущей опухолью (при локализации опухоли в хвосте), 2) развитием обструктивного панкреатита.
Определение уровня опухолевых маркеров Предложено применение в качестве скрининг-теста РПЖ определение уровня опухолевых маркеров (ОМ). Наибольший интерес из них представляют карбогидратные антигены СА 19-9, СА 50, СА 72-4, Са 125, СА 242, САМ 17-1 канцерэмбриональный антиген (СЕА); ферменты: GT-11, эластаза. Достаточно информативным и хорошо изученным является ОМ СА 19-9. Считается, что при РПЖ этот маркер является не только диагностически значимым, но и с его помощью можно более точно определить стадию рака, оценить эффективность хирургического и химиолучевого лечения, а степень снижения уровня СА 19-9 после резекции ПЖ по поводу рака является прогностическим фактором, и в этих случаях маркер может быть использован для динамического наблюдения за больными. Диагностическая чувствительность СА 19-9 при раке ПЖ составляет 73–95 %, специфичность – 63–78 %, эффективность – 76–97 % [1] .
Недостатком СА 19-9 является то, что его уровень бывает нормальным на ранних стадиях РПЖ, что затрудняет использование этого ОМ для скрининга. Известны случаи, когда и при распространенном РПЖ с множественными отдаленными метастазами уровень СА 19-9 существенно не повышался или даже оставался в пределах нормы. Это объясняют и тем, что СА 19-9 и многие другие ОМ – белки эктодермального происхождения, образующиеся у людей, эритроциты которых содержат Lewis-антиген.
Повышение уровня СЕА при РПЖ чаще всего свидетельствует о метастатическом поражении печени. Пациенты, у которых уровень СЕА больше 15 нг/мл, имеют достоверно меньшую выживаемость. Практически возможности использования СЕА при диагностике РПЖ ограничены, так как его чувствительность составляет 35–62 %, специфичность – 52–77 %, а эффективность – 64–75 %. Учитывая все сказанное, СЕА применяется для повышения эффективности диагностики Р ПЖ в комплексе с другими ОМ.
Недостаточная специфичность ОМ, особенно при небольших, удалимых опухолях, повышение их уровня при неопухолевых заболеваниях печени и ПЖ, колоректальном и некоторых других раках, ограничивает диагностическое значение СА 19-9, СЕА и других маркеров при РПЖ.
Задачей предоперационной диагностики является не только установление диагноза РПЖ, но и определение стадии заболевания, так как от этого будет зависеть лечебная тактика.
Необходимо различать неинвазивные (УЗИ, ФГС, КТ, релаксационная дуоденография, магнитно-резонансная томография (МРТ), магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ), позитронная эмиссионная томография, эндоультрасонография) и инвазивные методы диагностики РПЖ периампулярной области (лапароскопия, ретроградная холангиопанкреатография, чрескожная чреспеченочная холангиография, тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ или КТ, ангиография). Исследования проводятся по принципу "от простого к сложному", причем не следует применять инвазивные методы, если диагноз можно поставить, выполнив доступные неинвазивные и малоинвазивные исследования.
Определенный прогресс в диагностике РПЖ, достигнутый за последние годы, связан с появлением в повседневной практике новых инструментальных методов исследований, позволяющих не только установить диагноз, но и во многих случаях определить стадию заболевания.
Первым этапом диагностической программы, направленной на выявление опухоли ПЖ и определение ее распространенности, является ультразвуковое исследование (УЗИ). Характерными признаками РПЖ, по данным УЗИ, являются локальное увеличение размеров органа, наличие опухолеподобного гипоэхогенного образования, бугристые контуры ПЖ в области опухоли (рис. 98).
Важным моментом в ультразвуковой диагностике рака головки ПЖ считается визуализация главного панкреатического протока (ГПП) и определение его диаметра. Даже небольшие опухоли, которые не видны при УЗИ, могут привести к нарушению проходимости ГПП и вторичному его расширению, что является косвенным признаком наличия опухоли. Расширение ГПП выявляют у 85–92 % больных раком головки ПЖ. Диагностическая точность метода составляет 67–86 % и существенно зависит от опыта и квалификации врача, выполняющего УЗИ. Увеличенные регионарные лимфатические узлы при УЗИ можно выявить в 30–47 %, метастазы в печени – в 46–74 %, поэтому его чувствительность в оценке резектабельности не превышает 40 %. Недостаточная эффективность ультразвуковой диагностики РПЖ объясняется и ограниченными до 1–2 см разрешающими способностями ультразвуковых аппаратов. На основании данных УЗИ в большинстве случаев сложно судить об инвазии опухоли в прилежащие структуры, дифференцировать небольшие (до 3 см) раковые опухоли от воспалительных поражений ПЖ.
Существенное значение в диагностике опухолей ПЖ имеет компьютерная томография (КТ). Основными признаками КТ, позволяющими заподозрить РПЖ, являются увеличение размеров железы на локальном участке, бугристые контуры ПЖ в этой области, наличие опухолеподобного гиподенсного узла, опухолевая инвазия перипанкреатической клетчатки. Расширение ГПП при КТ диагностируется гораздо реже, чем при УЗИ, что связано с большой толщиной срезов при КТ (5–8 мм). Диагностическая точность КТ составляет 72–91 %. Разрешающая способность КТ близка к таковой при УЗИ, хотя метод обладает несколько большей информативностью в установлении распространения РПЖ на окружающие органы и структуры, в выявлении регионарных метастазов (рис. 99).