1. Показания и противопоказания для гормональной заместительной терапии
Принципы гормональной заместительной терапии
• Используются только натуральные эстрогены, которые в отличие от этинилэстрадиола, не влияют на коагуляцию, меньше стимулируют пролиферацию эндометрия и более эффективно воздействуют на метаболизм костной ткани.
• Низкие дозы эстрогенов, создающие уровень эстрадиола в крови, соответствующий ранней фолликулярной фазе.
• При наличии матки обязательно добавление гестагенов на 10–14 дней в каждом цикле.
• При удаленной матке возможна монотерапия эстрогенами.
• Продолжительность лечения зависит от цели ГЗТ.
Показания для ГЗТ
• Ранняя и преждевременная менопауза.
• Длительные периоды вторичной аменореи в репродуктивном возрасте.
• Первичная аменорея (кроме синдрома Рокитанского-Кюстнера)
• Искусственная менопауза (хирургическая, рентгено– и радиотерапия).
• Ранние вазомоторные симптомы климактерического синдрома в пременопаузе.
• Урогенитальные расстройства.
• Наличие факторов риска развития остеопороза.
• Наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в пременопаузе.
Факторы риска постменопаузального остеопороза
Все факторы риска остеопороза и связанных с ним переломов можно разделить на модифицируемые (потенциально изменяемые) и немодифицируемые.
Факторы риска постменопаузального остеопороза:
• предшествующие переломы. Наличие предшествующих переломов в анамнезе, произошедших при минимальной травме, – наиболее значимый фактор риска остеопороза и остеопоротических переломов, имеющий даже большее значение, чем минеральная плотность кости (МПК) [2];
• низкая минеральная плотность кости;
• возраст старше 65 лет;
• женский пол;
• семейный анамнез остеопороза и переломов шейки бедра;
• позднее менархе (старше 16 лет);
• ранняя или преждевременная менопауза;
• низкая масса тела;
• периоды аменореи и/или олигоменореи;
• бесплодие (ановуляция);
• системный прием глюкокортикоидов (более 3 месяцев);
• этническая принадлежность (европеоидная или монголоидная расы).
Следует подчеркнуть, что сочетание нескольких факторов имеет кумулятивный эффект и увеличивает риск остеопороза и переломов.
Также выделают факторы, предрасполагающие к развитию остеопороза, связанные с образом жизни и питания:
• низкое потребление кальция и витамина D;
• курение;
• алкоголизм;
• склонность к падениям;
• малоподвижный образ жизни;
• длительная иммобилизация;
• длительное парентеральное питание;
• злоупотреблением кофеином.
Кроме того, выделяют ряд заболеваний, достоверно увеличивающих риск развития остеопороза:
• сахарный диабет 2-го типа;
• ревматоидный артрит;
• целиакия.
Также следует учитывать:
• заболевания эндокринной системы (болезнь и синдром Иценко-Кушинга, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, сахарный диабет 1 типа),
• заболевания ЖКТ (язвенный колит, болезнь Крона, мальабсорбция, состояние после резекции желудка),
• заболевания почек (хроническая почечная недостаточность, синдром Фанкони),
• заболевания крови (миеломная болезнь, лейкозы, лимфомы, талассемия),
• хронические обструктивные заболевания легких.
Абсолютные противопоказания для ГЗТ
• Беременность.
• Кровотечение из половых путей неясного генеза.
• Острый гепатит.
• Острый тромбоз глубоких вен.
• Острое тромбоэмболическое заболевание.
• Нелеченые опухоли половых органов и молочных желез.
• Кожная порфирия.
• Менингиома.
• Рак молочной железы.
Относительные противопоказания для ГЗТ
• Миома матки.
• Эндометриоз.
• Мигрень.
• Тромбоз поверхностных вен в анамнезе.
• Семейная гипертриглицеридемия.
• Желчно-каменная болезнь.
• Эпилепсия.
• Рак яичников.
• Рак шейки матки (в анамнезе).
При наличии относительных противопоказаний для назначения ГЗТ требуется индивидуальная оценка соотношения преимуществ и риска гормональной терапии. Относительные противопоказания могут потребовать расширения обследования перед началом применения ГЗТ, заключение других специалистов о безопасности терапии, выбор пути введения препаратов, проведения тщательного мониторинга показателей, позволяющих оценивать влияние препаратов в конкретной ситуации.
После оперативного (в том числе радикального – экстирпация матки с придатками) лечения по поводу быстрорастущей миомы матки или распространенного эндометриоза, в течение первых 2 лет после операции не рекомендуется применять монотерапию эстрогенами, которая может привести к активизации пролиферативных процессов в эндометриоидных гетеротопиях на брюшине малого таза, сохранившихся после операции. Таким женщинам целесообразно назначать комбинированную монофазную эстроген-прогестагенную терапию в непрерывном режиме с применением максимально низких доз натуральных эстрогенов или тиболон.
Пациенткам с эпилепсией, перенесшим гистерэктомию, целесообразно применение комбинированной эстроген-прогестагенной терапия в непрерывном режиме, так как прогестагены оказывают антиконвульсивный эффект.
Заболевания печени, поджелудочной железы, расстройства коагуляции, высокий риск венозного тромбоза, гипертриглицеридемия, мигренозные головные боли являются показанием для выбора парентерального пути введения гормональных средств.
Противопоказания к некоторым компонентам ГЗТ
Для эстрогенов:
• Рак молочной железы (в анамнезе).
• Рак эндометрия (в анамнезе).
• Тяжелая дисфункция печени.
• Порфирия.
• Эстрогензависимые опухоли (в анамнезе).
Для гестагенов:
• Менингиома.
2. Алгоритм обследования перед назначением гормональной заместительной терапии
Перед назначением ЗГТ всем пациенткам проводится обследование, включающее:
• Сбор анамнеза и оценку тяжести климактерического синдрома
• Объективное обследование, включающее измерение АД, индекса массы тела (ИМТ), бимануальное исследование молочных желез, гинекологический осмотр.
• Онкоцитологическое исследование.
• УЗИ органов малого таза.
Выполняется трансвагинально сразу после менструации у женщин в перименопаузе и в любой день у пациенток в постменопаузе.
У женщин, не имеющих менструаций, назначение ГЗТ возможно при значении М-эха до 5 мм.
Контроль эндометрия перед назначением ЗГТ
Оценка результатов:
1. В случаях, когда величина М-эхо менее 5 мм и эндометрий однородный, то при отсутствии других противопоказаний может быть назначена ГЗТ.
2. В перименопаузе, если М-эхо превышает 5 мм, но не более 1 см, целесообразно назначение прогестагенов для проведения так называемого "гормонального кюретажа". Контрольное УЗИ проводится после кровотечения и если толщина эндометрия не более 5 мм, то пациентке назначается ГЗТ. При М-эхо превышающем 5 мм, проводится раздельное диагностическое выскабливание с гистероскопией или вакуум-кюретаж (Pipelle) с последующим гистологическим исследованием.
3. В постменопаузе при наличии М-эхо эндометрия более 5 мм необходимо проводить гистологическое исследование эндометрия. В дальнейшем вопрос о назначении гормональной терапии решается в зависимости от результатов гистологии.
• Маммография (является высокоинформативным методом исследования молочных желез) – в перименопаузе целесообразно выполнять в первую фазу менструального цикла.
• Биохимические показатели крови и коагулограмма.
• Исследования , которые проводятся по дополнительным показаниям:
• Определение ФСГ, ЛГ, эстрадиола, пролактина, оценка функции щитовидной железы.
• У женщин с избытком массы тела рекомендуется проведение ультразвукового исследования печени, пробы на толерантность к глюкозе, оценка липидограммы.
• В ряде случаев пациенткам необходима консультация и беседа врача-психотерапевта.
• Осмотр терапевта, ЭКГ.
• Оценка состояния костной ткани.
В настоящее время применяется двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA) и количественная компьютерная томография (ККТ). В последнее время появились методы магнитно-резонансной визуализации и микрокомпьютерная томография, отражающие в большей степени параметры микроархитектоники. Наибольшее широкое применение получила остеоденситометрия (DXA), которая проводится для определения степени выраженности остеопении, а также для динамического контроля минеральной плотности костной ткани в процессе проводимой терапии.
Стандартный метод диагностики остеопороза – DXA аксиального (центрального) скелета: поясничный отдел позвоночника и проксимальные отделы бедренной кости.
Известно, что выраженность остеопороза коррелирует со степенью снижения минеральной плотности костной ткани. Основными показателями минерализации костной ткани при обследовании методом DXA являются:
• костный минеральный компонент (bone mineral component) – показывает количество минерализованной ткани (в г) при сканировании костей, обычно определяется длиной сканирующего пути (в г/см);
• минеральная плотность костной ткани (МПК или bone mineral density – BMD) – обычно оценивается количество минерализованной костной ткани в сканируемой площади (в г/см2).
В современной клинической практике индивидуальная МПК сравнивается с референсной базой данных. Из-за различных методов измерения в зависимости от различной аппаратуры наиболее приемлемым способом оценки МПКТ является использование Т– и Z-критериев [2].
Т-критерий представляет собой количество стандартных отклонений (SD) выше или ниже среднего показателя пика костной массы молодых женщин. Т-критерий уменьшается параллельно с постепенным снижением костной массы при увеличении возраста.
Z-критерий представляет собой количество стандартных отклонений от среднего показателя для лиц аналогичного возраста.
Диагностика остеопении и остеопороза в соответствии с рекомендациями ВОЗ проводится по следующим критериям (1994 г):
1) Нормальные значения МПК – показатели Т-критерия от +2,5 до -1 SD от пиковой костной массы.
2) Остеопения (снижение костной массы) – показатели Т-критерия от -1 до -2,5 SD.
3) Остеопороз – минеральная плотность костной ткани снижена не менее чем на 2,5 SD по сравнению со средним значением этого показателя в период возрастного "пика" костной массы у женщин (Т-критерий ниже -2,5 SD).
4) Выраженный (тяжелый) остеопороз – МПК снижена более чем на 2,5 SD по отношению к средней МПК у молодых здоровых женщин, с наличием в анамнезе одного и более переломов.
До настоящего времени классификация остеопороза по ВОЗ не пересмотрена, но в 2009 году Международное общество по клинической денситометрии предложило новую интерпретацию результатов денситометрии по Т– и Z-критериям. Приведем некоторые из них [2].
Оценка МПК у женщин в пери– и постменопаузальном периодах проводится по Т-критерию. У женщин до наступления менопаузы предпочтительнее использовать Z-критерий.
Для определения МПК и диагностики остеопороза необходимо использовать область шейки бедра и весь проксимальный отдел бедренной кости (total hip), выбирая для диагноза наименьший показатель Т-критерия. Другие регионы интереса, включая область Варда и большой вертел, не должны использоваться для диагностики.
Рекомендовано проводить оценку МПК не чаще одного раза в год, мониторинг изменений оценивать в разных отделах скелета и по "худшему" показателю Т-критерия.
3. Основные режимы и препараты для гормональной заместительной терапии в пери– и постменопаузе
Основные типы препаратов для ГЗТ
• Препараты, содержащие эстрогены (монотерапия).
• Комбинация эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (циклическом или непрерывном).
• Комбинация эстрогенов с андрогенами.
• Монотерапия прогестагенами или андрогенами (используется редко).
Способы введения препаратов для ГЗТ
• Пероральный.
• Трансдермальный.
• Интравагинальный.
• Внутриматочный.
• Внутримышечный.
При выборе лекарственной формы и способа введения учитываются: цели ГЗТ для конкретной пациентки, наличие сопутствующих заболеваний (патологии желудочно-кишечного тракта, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, курение), удобство для пациентки, способность придерживаться определенной схемы применения.
Факторы , определяющие выбор препарата для ГЗТ
1. Наличие или отсутствие матки
• При удаленной матке возможна монотерапия эстрогенами.
• При интактной матке всегда назначается комбинированная терапия: эстрогены в сочетании с прогестагенами или тиболон (в постменопаузе).
2. Период климактерия
• В перименопаузе – циклические схемы.
• В постменопаузе – непрерывная схема.
3. Сопутствующие заболеваний и цель терапии – определяют выбор лекарственной формы (гель, таблетки, пластырь) и вид гестагена.
Таким образом, выбор гормональной терапии зависит от различных индивидуальных факторов, включающих тяжесть клинических проявлений, особенности анамнеза, наличия сопутствующей экстрагенитальной патологии. Терапия должна быть комплексной, назначаться после полного клинико-лабораторного обследования пациенток с учетом возможных противопоказаний, в дальнейшем необходимо проводить динамическое наблюдение за данным контингентом больных.
Дозы гормонов для заместительной терапии подбираются в соответствии с принципом: "Так много, как необходимо, так мало, как только возможно"
Минимальные эффективные дозы подбираются индивидуально и должны обеспечивать:
• Купирование климактерических жалоб и симптомов урогенитальной атрофии.
• Стабильность цикла, отсутствие межменструальных кровотечений (циклическая ГЗТ) или аменорею (непрерывная ГЗТ).
• Антиостеопоротический эффект (в комплексной терапии).
Показания для парентерального введения эстрогенов при ГЗТ
• Заболевания печени, поджелудочной железы.
• Расстройства коагуляции, высокий риск венозного тромбоза.
• Г ипертриглицеридемия.
• Гипертензия.
• Гиперинсулинемия.
• Повышенный риск холелитиаза.
• Курение.
• Мигренозные головные боли.
• Для повышения приемлемости ГЗТ.
Известно, что при трансдермальном применении эстрогенов удается избежать метаболизма при "первом прохождении" через печень и тонкий кишечник. При пероральном введении эстрогены абсорбируются в портальной системе и проходят через печень до попадания в систему кровообращения. При трансдермальном пути введения эстрогены непосредственно попадают в кровяное русло подкожной ткани и распределяются в организме прежде, чем произойдет метаболизм в печени.
Таблица 2 Эстрогенные препараты для парентерального введения
Таблица 3 Пероральные эстрогенные препараты для ГЗТ
Именно поэтому трансдермальный путь введения имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с пероральным. При этом применение эстрогенсодержащих гелей (эстрожель, дивигель) является более предпочтительным (возможность дозирования, отсутствие кожных реакций) по сравнению с пластырями. С 2008 года Тиболон ("Ливиал") относится к группе "Другие эстрогены".
Классификация прогестагенов (входящих в состав препаратов для ГЗТ, применяющихся в России)
Прогестерон и прогестерон-подобные соединения
1. Натуральные: микронизированный прогестерон (утрожестан).
2. Синтетические:
• Дидрогестерон (дюфастон).
• Производные прегнана (медроксипрогестерона ацетат (МПА), ципротерона ацетат).
Производные 19-нортестостерона [30]
1. Этинилированные
• Эстран-дериваты: норэтистерон, линестренол.
• Гонан-дериваты (13-этилгонаны): левоноргестрел.
2. Неэтинилированные: диеногест, дроспиренон.
Дроспиренон – гестаген, обладающий антиминералкортикоидным и антиандрогенным эффектами.
Прогестагены в составе ГЗТ
• Женщинам с интактной маткой, получающим эстрогены, необходимо добавлять прогестагены для защиты эндометрия. Прогестагены защищают эндометрий от пролиферативного влияния эстрогенов. Даже при назначении низких и ультранизких доз эстрогенов добавление прогестагенов при наличии матки является обязательным.
• При циклическом режиме ЗГТ прогестагены должны добавляться каждый месяц в адекватной дозе в течение 10–14 дней.
Таблица 4 Комбинированные эстроген-гестагенные препараты для циклической ГЗТ