• Следует подумать о переводе женщин, принимающих новые антипсихотические препараты на типичные нейролептики.
• Женщинам, успешно лечившимся психотропными препаратами, но столкнувшимся с трудностью забеременеть, в течение некоторого периода можно назначать более низкие дозы или перевести их на психотропный препарат, который не повышает концентрацию пролактина в сыворотке крови.
Во время беременности не должно быть никакой двусмысленности относительно лечения женщин, страдающих шизофренией, поскольку слишком высокие риски, связанные с отменой лечения. Поэтому, несмотря на консенсус в отношении применения антипсихотических препаратов во всех стадиях беременности, важно использовать возможные минимальные дозировки, регулярно проводить психиатрические и акушерские осмотры, избегать полипрагмазии, а также анализировать результаты применения лекарств.
Антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты (ТЦА). Нет никаких доказательств, что назначение трициклических (амитриптилин, имипрамин) и тетрациклических (мапротилин) антидепрессантов во время беременности приводит к увеличению числа мальформаций. Тем не менее, получены объективные данные, указывающие на возможность развития у новорожденных обратимых осложнений в перинатальном периоде: раздражительности, трудностей, связанных с приемом пищи и сном (синдром отмены) и антихолинолитических нарушений (колики, лихорадка).
Безопасность во время беременности миансерина и ОИМАО требует дальнейшего изучения.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам) не повышают частоту случаев выраженных пороков развития и уродств у новорожденных по сравнению с контрольной группой. Производитель Циталопрама рекомендует соблюдать осторожность при использовании этого препарата во время беременности.
Мало опубликовано исследований по изучению у людей частоты случаев пороков развития, уродств или побочных эффектов при применении венлафаксина, тразодона, нефазодона и миртазапина.
Хотя отдельные публикации свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов, следует соблюдать осторожность при назначении антидепрессантов нового поколения беременным женщинам.
Стабилизаторы настроения
Литий, карбамазепин и вальпроат натрия как стабилизаторы настроения используются при лечении мании, а также для профилактики при биполярном аффективном расстройстве.
Литий. Эффективный стабилизатор настроения, который в течение всей беременности принимают многие женщины с выраженными колебаниями настроения. Клиренс лития возрастает во время беременности и снижается сразу после родов, поэтому рекомендуется периодически контролировать концентрацию лития в сыворотке крови с коррекцией дозы препарата
Тем не менее, он может оказывать токсическое действие на мать и представляет серьезную опасность возникновения серьезных пороков развития и уродств у ребенка. Риск тератогенного лития при беременности составляет 0,05 %, относительный риск в 10–20 раз превышает таковой для общей популяции (Cohen et al, 1994). Врожденные дефекты сердечно – сосудистой системы и различные пороки сердца учащаются у плодов, подвергавшихся воздействию лития в первом триместре беременности матери (Kallen & Tandberg, 1983). Литий также может вызвать интоксикацию у плода в форме гипотонии, летаргии, слабых рефлексов, сердечных аритмий и нарушений дыхания.
Следует учесть, что при отмене лития возрастает риск рецидива. Средние показатели рецидивов достигают 50 % в течение шести месяцев после прекращения приема препарата. В период родов риск рецидива мании или депрессии возрастает. Большинством авторов рекомендуется профилактическое лечение литием пациентов с биполярным расстройством сразу после родов, особенно если он раньше был эффективен.
Программа лечения литием
• У женщин, получающих поддерживающее лечение литием, необходимо контролировать его концентрацию в сыворотке крови каждые четыре недели в течение всего периода беременности.
• Доза лития должна соответствовать нижней границе терапевтического окна.
• Не следует резко прекращать прием лития; до родов дозу необходимо постепенно снижать до 60–70 % первоначальной поддерживающей.
• Более низкие дозы и частые анализы крови должны быть нормой у беременных женщин, начинающих принимать литий в первом триместре беременности.
• Литий, который начинают принимать во втором и третьем триместре беременности или в перинатальном периоде, может снижать риск послеродового психоза.
• Грудное вскармливание младенца несовместимо с приемом лития, и женщины должны быть осведомлены об этом до родов.
• В рекомендациях следует учитывать степень тяжести заболевания.
• Ни одно решение не позволяет избежать риска.
Карбамазепин. Назначение карбамазепина в период беременности ассоциируется с различными пороками развития и уродствами: риск возникновения spina bifida, черепно – лицевых аномалий, микроцефалии и задержки роста составляет 0,5–1 %.
Вальпроат натрия. Воздействие вальпроата в пренатальном периоде ассоциируется с врожденными аномалиями (1–2 %), задержкой роста, проявлениями гепатотоксичности и внутриутробным дистрессом. Повышается риск развития spina bifida, черепно – мозговых аномалий, дефектов пальцев и конечностей, дефектов сердца (в 4 раза), аномалий развития органов и мочеполовой системы, психомоторной заторможенности и низкой массы тела. Описан вальпроатный синдром плода (Clayton‑Smith & Donnai, 1995). Доказано, что у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата натрия в период внутриутробной жизни, отмечалось нарушение функций нервной системы и повышенная возбудимость в младенчестве и в более поздний период жизни.
Тератогенный потенциал других противосудорожных препаратов, таких как ламотриджин, габапентин, топирамат недостаточно хорошо изучен.
Бензодиазепины. Бензодиазепины, назначаемые в первом триместре беременности, повышают до 0,06 % риск появления врожденных пороков развития ЦНС, ротовой расщелины и мочевыделительного тракта. При приеме бензодиазепинов у младенцев в неонатальном периоде могут развиваться симптомы интоксикации, угнетение дыхательной системы, мышечная гипотония ("вялый ребенок"). Основная рекомендация – избегать назначения бензодиазепинов, а при необходимости их назначения постепенная отмена препарата.
Таким образом, безопасность психотропных препаратов имеет большую проблему при беременности. Психиатры должны взвешивать пользу и вред психотропных препаратов, назначаемых в период беременности. Для новых препаратов необходимо дальнейшее изучение и анализ все случаев.
2.11. Применение психотропных лекарственных препаратов в период кормления грудью (Лекция)
Н. А. Дзеружинская
Грудное молоко является наилучшим и единственным источником питания, необходимым младенцу в первые шесть месяцев жизни. У вскармливаемых материнским молоком показатели заболеваемости значительно ниже, чем в группе искусственно вскармливаемых детей. Кроме того, психодинамически ориентированные психиатры подчеркивают значение материнского кормления для психологического развития человека.
Высокая вероятность развития психических заболеваний или обострение раннее бывших заболеваний в течение первых трех месяцев после родов повышает значение этой проблемы.
В среднем у кормящих матерей выделяется от 600 до 1000 мл молока в сутки. На концентрацию лекарственных препаратов в молоке влияют рН, содержание белков и жиров. Показатель рН молока колеблется от 6,35 до 7,65. На концентрацию лекарственных веществ в грудном молоке влияют такие вещества как лактоза, сывороточный альбумин, лизоцин, ферменты, пролактин, минералы и другие вещества.
На степень воздействия лекарственного препарата на младенца влияет скорость всасывания и поступления вещества в систему кровообращения матери, диффузия из крови в грудное молоко, а также скорость всасывания этого вещества младенцем. Следует учесть, что активность цитохолма Р-450 у зрелого новорожденного составляет около 50 % той, которая обнаруживается у взрослых. В течение первых двух недель жизни способность расщеплять и выводить лекарственные препараты и у доношенных, и у недоношенных детей снижена. Следовательно, соединения, выделяемые почками, имеют тенденцию накапливаться в организме младенца, оказывая по мере накопления, токсическое действие. Поскольку у новорожденных гематоэнцефалический барьер также незрелый, концентрация жирорастворимых веществ в спинномозговой жидкости (СМЖ) может быть в 10–30 раз выше, чем в сыворотке, и при одинаковой концентрации в сыворотке содержание в СМЖ будет выше у младенцев, чем у взрослых.
Большинство психотропных препаратов имеют малую экскрецию в материнское молоко, и в этой среде их концентрация значительно ниже терапевтической для новорожденного. Вместе с тем особую осторожность необходимо наблюдать у недоношенных и ослабленных детей, чьи способности к метаболизму и экскреции лекарственных веществ могут быть снижены.
Антипсихотические препараты
Традиционные нейролептики в высоких дозах могут вызвать побочные эффекты у вскармливаемых детей, такие как задержка мочи и дистонические реакции. Сообщалось о задержке развития в возрасте 12–18 месяцев у трех младенцев, которые подвергались комбинированному воздействию галоперидола и хлорпромазина. Применение депонированных форм нейролептиков у кормящих матерей не рекомендуется.
Сведений о безопасности для младенцев при грудном вскармливании антипсихотических препаратов нового поколения недостаточно.
Антидепрессанты
Послеродовая депрессия наблюдается у 10–20 % матерей и большая часть из них нуждается в назначении антидепрессантов. Степень проникновения в грудное молоко ТЦА очень низка, и поэтому они могут назначаться. Не обнаружено также неблагоприятных эффектов у семи младенцев, подвергавшихся воздействию имипрамина, у пяти – дезипрамина и у восьми – кломипрамина. В одном случае наблюдалось угнетения дыхания у младенца при лечении его кормящей матери доксепином. Миансерин и необратимые ИМАО в этом аспекте недостаточно изучены.
Селективные ингибиторы обратного захвате серотонина (СИОЗС). Их концентрация в плазме ребенка минимальна, за исключением флуоксетина. У младенцев, кормящие матери которых принимали флуоксетин, неблагоприятные эффекты наблюдались в виде чрезмерного плача, сокращения времени сна, периодической рвоты и поносов, которые исчезли после прекращения кормления грудным молоком. Циталапрам, флувоксамин, пароксетин и сертралин представляются достаточно безопасными. Моклобемид почти не проникает в материнское молоко. Нефазадон и венлафаксин недостаточно изучены.
Нормотимики
У женщин с послеродовым биполярным аффективным расстройством, прекративших прием лития перед беременностью, в течение первого месяца после родов в три раза чаще наблюдаются рецидивы, чем у больных контрольной группы с биполярным расстройством. Однако литий вызывает побочные эффекты у младенцев, чьи кормящие матери его принимали. Токсическое действие лития проявляется в виде седации, дегидратации, гипотиреоза и цианоза.
Употребление карбамазепина иногда сопровождается желтухой и другими нарушениями функции печени у детей, а также преходящая эпилептиформная активность. О побочных эффектах у младенцев, связанных с приемом кормящей матерью вальпроатов, ламотрижина, габапентина не сообщалось.
Анксиолитики
При продолжительном использовании длительно действующих бензодиазепинов (диазепам) последние могут накапливаться в организме ребенка и вызывать "флоппи – синдром", проявляющийся симптомами гипотонии, летаргии, нарушениями сосания. Особую осторожность следует соблюдать в первые 3–4дня после родов, особенно если у новорожденного имеется физиологическая желтуха. При длительном лечении кормящей матери альпрозаламом у ребенка описывался симптом отмены при постепенном снижении дозы препарата. У 11 младенцев, подвергавшихся действию оксазепама или темазепама, неблагоприятных эффектов не отмечалось.
Типичные клинические ситуации
Послеродовая депрессия
• Когнитивно – бихевиоральная или интерперсональная психотерапия
• ЭСТ
• Препараты первого выбора из числа СИОЗС – сертралин или пароксетин.
Послеродовое биполярное аффективное расстройство
• Назначать литий не рекомендуется
• Обязательное исследование младенца: печеночные ферменты, билирубин, лейкоцитарную формулу, уровень препарата в плазме, если кормящая мать принимает карбамазепин.
• Назначать ламотрижин, хотя исследования малочисленны.
Послеродовые тревожные расстройства
• Когнитивно – бихевиоральная терапия
• Методы последовательной релаксации
• Уменьшение средовых стрессов
• Из числа бензодиазепинов возможно назначение темазепама или оксазепама.
• При панических атаках из числа СИОЗС препаратом первого выбора является пароксетин.
Послеродовый психоз
• Как правило, перевод на искусственное вскармливание младенца.
• Монотерапия антипсихотическим препаратом нового поколения.
• Не назначать клозапин из‑за возможности летального агранулоцитоза.
• Контролировать состояние младенцев на предмет побочных эффектов (сонливость, мышечная ригидность, тремор).
Послеродовые психические расстройства с необходимостью назначения психотропных препаратов представляют серьезную терапевтическую проблему. Альтернативой психофармакотерапии может быть гомеопатия и применение новаторских методов лечения. Однако стандарты лечебных учреждений требуют назначения конвенциональных препаратов. При лечении кормящей матери необходимо выбирать наиболее щадящие препараты и постоянно контролировать физическое и психическое состояние младенцев, используя стандартизированные педиатрические инструменты и концентрацию лекарственных средств в крови матери и младенца.
Литература
1. Kohen D. Psychiatric medication in pregnancy//Advances in Psychiatric Treatment 2004. Vol. 10. – P. 59–66.
2. Burt V. K., Suri R., Althuler L., Stowe Z., Hendrick V. C., Muntean E. The Use of Psychotropic Medications During Breast‑Feeding//The American Journal of Psychiatry 2001; 158:7, P. 1001–1009.
3. Психотропные средства: Справочник практикующего врача / Ф. Бочнер, Дж. Аллардайс, Д. Эймс и др. Пер с англ. А. Н. Редькина. Науч. Ред. рус. Изд. Ю. А.Александровский. – М.: Литтерра, 2006. – 296 с. (Терапевтические справочники)
Приложения
Приложение 1 Лекарственные взаимодействия психотропных средств (Обзор)
Д. И. Малин
Большинство психически больных получают комбинированную психофармакотерапию. Одновременное использование психотропных средств различных групп и классов позволяет эффективно воздействовать на разные виды психических нарушений у больных со сложной полиморфной симптоматикой и добиваться клинического улучшения в случаях резистентности к монотерапии каким‑либо одним препаратом. Однако не во всех случаях одновременное назначение большого количества психотропных средств бывает клинически оправданным. Психически больным с сопутствующей соматической патологией психотропные средства назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами, применяемыми при лечении различных соматических заболеваний.
При совместном назначении нескольких фармакологических средств следует учитывать лекарственные взаимодействия препаратов. Установлено, что при назначении 1–5 препаратов побочные эффекты, связанные с их применением, наблюдаются у 4 % больных. При одновременном применении 16–20 медикаментов осложнения наблюдаются у 54 % больных.
Под взаимодействием лекарственных препаратов подразумеваются такие явления, когда одновременное назначение двух или более лекарственных веществ дает эффект, отличающийся от эффекта, наблюдаемого при применении каждого из них в отдельности. Результатом взаимодействия лекарственных веществ чаще является изменение интенсивности эффекта препаратов, реже наблюдаются качественные изменения в их действии.
Различают разные виды лекарственных взаимодействий на клиническом уровне. Если при сочетании двух препаратов действие их равняется сумме эффектов, вызываемых каждым из препаратов в отдельности, говорят о суммации, или аддиктивном синергизме (ЭфАБ=ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетанном назначении нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, антигистаминных средств наблюдается суммация их седативного действия и увеличивается угнетающее влияние на ЦНС.
Если в результате взаимодействия лекарственных веществ наблюдается значительное усиление эффективности одного из них под влиянием другого и конечное действие препарата превышает сумму эффектов, вызываемых каждым препаратом в отдельности, говорят о потенцировании, или супрааддиктивном синергизме (ЭфАБ>ЭфА+ЭфБ). Примером супрааддиктивного синергизма является усиление нейролептиками (аминазином, дроперидолом) и транквилизаторами (диазепамом, феназепамом) действия местных и центральных анестетиков и мышечных релаксантов, в связи с чем эти психотропные средства используются для премедикации перед проведением наркоза.
Если при сочетанном применении препаратов действие одного из них под влиянием другого уменьшается или устраняется полностью, говорят об антагонизме, при этом суммарный эффект становится меньше суммы эффектов каждого препарата в отдельности (ЭфАБ<ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетании транквилизаторов с оральными контрацептивами усиливается метаболизм последних, в связи с чем ослабляется их эффект и повышается риск развития беременности.
Таблица 1. Изоферменты цитохрома P-450 и метаболизм некоторых лекарственных препаратов
