У женщин репродуктивного возраста чаще наблюдаются кризы нейровегетативного типа, и клиническая симптоматика напоминает феохромоцитому. С целью ее исключения рекомендуется повторить пробу с фентоламином 5 мг внутривенно (можно до 20 мг), если АД не снижается, то наличие феохромоцитомы маловероятно.
У женщин в период менопаузы чаще наблюдаются кризы водносолевого характера, и такие пациенты хорошо поддаются лечению с помощью тиазидовых диуретиков. От приема диуретиков спиролактонового ряда лучше воздержаться.
Женщины хорошо переносят комбинацию коринфар + клофелин (последний предупреждает приступы мигрени, что чаще встречается у женщин).
β-Блокаторы более эффективны у женщин, так как у них меньше вероятность развития обструктивного синдрома, а у мужчин их длительный прием может привести к хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
У мужчин нередки кризы в ночное время, и для них с целью предупреждения хорошо назначать кальциевые блокаторы (ломир, амлодипин (стамло, норваск, нормодипин) по 10 мг на ночь или алтиазем). При назначении α-адреноблокаторов у женщин отдается предпочтение празозину под контролем диастолического артериального давления (ДАД). Мужчинам лучше назначать тонокардин или доксазозин, так как эти препараты усиливают отток мочи при аденоме простаты и способствуют ее регрессии. Эти препараты можно использовать длительно в виде монотерапии.
Из группы ИАПФ у женщин в период менопаузы хорошо себя зарекомендовали лизиноприл как в виде монотерапии, так и в комбинации с диуретиками и моэкс.
Однако у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин, наблюдается побочный эффект в виде сухого кашля при назначении ИАПФ. С чем это связано – пока вопрос открытый.
Фармакотерапия артериальной гипертонии у женщин с климактерическим синдромом
Популяционные исследования последних лет свидетельствуют о том, что у женщин по мере наступления менопаузы резко возрастает частота АГ, инсультов, ишемической болезни сердца. Так, по данным Фрамингемского исследования, АГ страдают более 50 % женщин в период постменопаузы, при этом вклад АГ в риск сердечно-сосудистых осложнений, в частности в развитие сердечной недостаточности (СН), у женщин в постменопаузе является достоверно более высоким, чем у мужчин. Главная причина этих особенностей распространенности АГ в женской популяции состоит в изменении гормонального профиля, дисбалансе и дефиците женских половых гормонов у женщин после 50 лет. На этом фоне реализуют свое влияние и другие факторы риска сердечно-сосудистых осложнений, которые "накапливаются" в старшей возрастной группе женской популяции, – ожирение, сахарный диабет, инсулинорезистентность со всеми метаболическими и гемодинамическими нарушениями. Этим объясняется быстрое поражение органов-мишеней, развитие структурных и функциональных изменений сердца и артериальных сосудов, являющихся основой сердечно-сосудистых осложнений.
АГ в перименопаузе имеет ряд клинических особенностей:
– повышение активности симпатоадреналовой системы, типичное для этого периода, приводит к формированию гиперкинетического типа кровообращения;
– дискретный выброс катехоламинов определяет высокую вариабельность АД в течение суток;
– в целом происходит потенцирование клиники климактерического синдрома (его нейровегетативных проявлений) и клиники АГ, поэтому для успешного лечения пациенток необходимо применение сочетания гипотензивной и заместительной гормональной терапии.
Большого внимания заслуживают пациентки в перименопаузе, входящие в категорию лиц с высоким нормальным АД (систолическое 130 – 139 мм рт. ст.; диастолическое 85 – 89 мм рт. ст.), так как у 70 % лиц с высоким нормальным давлением в течение 5 лет разовьется артериальная гипертония. С учетом формирования АГ именно в период перименопаузы высокое нормальное давление у женщин этой возрастной группы является распространенным феноменом. У людей с высоким нормальным давлением должны проводиться профилактические мероприятия, направленные на предупреждение гипертонии.
Основными факторами риска сердечно-сосудистых катастроф у женщин являются:
– менопауза;
– курение;
– гиперхолестеринемия;
– семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний (у женщин – до 65 лет, у мужчин – до 55 лет);
– сахарный диабет.
Оценка уровня риска сердечно-сосудистой катастрофы у каждой пациентки является обязательной и имеет большое значение в перименопаузе. Обращает на себя внимание достаточно высокий процент лиц с первой стадией заболевания (без поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний), для которых выявление перечисленных факторов риска является наиболее актуальным, так как существенно влияет на риск сердечно-сосудистых катастроф. С этих позиций женщины, достигшие перименопаузы, представляют хороший контингент для проведения профилактики тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Во-первых, они, как правило, этих осложнений еще не имеют, однако имеют повышенный риск их развития. Во-вторых, этот контингент доступен образовательным программам, так как в этом возрасте когнитивные функции еще сохранены. В-третьих, климактерический синдром (КС) значительно ухудшает качество жизни, что может способствовать созданию мотивации для лечения.
Дефицит эстрогенов, развивающийся у женщин в период постменопаузы, значительно уменьшает их кардиопротекторное действие, которое связано, прежде всего, с их влиянием на тонус и структуру артериол.
Известно, что эстрогены улучшают функцию эндотелия, так как:
1) обладают прямым вазодилатирующим эффектом, усиливая синтез NO;
2) подавляют пролиферацию и апоптоз гладкомышечных клеток;
3) уменьшают воспалительные процессы в сосудах, связанные с развитием атеросклероза;
4) являясь естественными антиоксидантами, тормозят окисление липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), тем самым также замедляя процессы атерогенеза;
5) оказывают положительный эффект на циркулирующие молекулы адгезии, ингибируя их с помощью NO;
6) блокируют агрегацию тромбоцитов, увеличивают продукцию простациклина и эластических волокон.
Не менее значимую роль в повышении риска сердечно-сосудистых осложнений играет развивающийся у женщин в период климакса дефицит прогестерона. Прогестерон, обладая антиминералкортикоидным эффектом, оказывает влияние на состояние системы "ренин – ангиотензин – альдостерон" путем изменения объема натрия и усиливает натрийурез на уровне почечных канальцев.
Таким образом, естественное физиологическое воздействие женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему может быть сравнимо с гемодинамическими эффектами антагонистов кальция и диуретиков.
Следует отметить, что дефицит эстрогенов и гестагенов развивается не только при физиологической, но, в не меньшей степени, при искусственной менопаузе. Хирургическая менопауза, включающая гистерэктомию с удалением и сохранением яичников, влияет на возрастание сердечно-сосудистого риска у женщин. Существуют многочисленные данные о развитии дефицита половых стероидов и об увеличении содержания тропных гормонов гипофиза (в том числе адренокортикотропного гормона – АКТГ) после гистерэктомии с сохраненными придатками. Это объясняется снижением функции яичников вследствие прекращения собственной эндокринной функции матки. Функционирующий эндометрий, как известно, является богатым рецепторным органом, участвующим в сложных нейроэндокринных взаимоотношениях в системе "гипоталамус – гипофиз – яичники – кора надпочечников – щитовидная железа".
Выключение репродуктивной функции приводит к нейроэндокринным нарушениям, которые предопределяют некоторые особенности течения АГ в пери– и постменопаузе:
– дебют стойкого повышения АД приходится, как правило, на перименопаузу;
– гиперкинетический тип гемодинамики, характерный для АГ у женщин в пременопаузе, в постменопаузе сменяется гипокинетическим типом;
– отмечаются повышенная чувствительность к хлориду натрия и существенный прирост общего периферического сосудистого сопротивления;
– повышенная реактивность сосудов на норадреналин вызывает чрезмерный рост АД в ответ на психоэмоциональный стресс, а нарушение регуляции выброса катехоламинов определяет высокую вариабельность АД в течение суток;
– АГ потенцирует клинику климактерического синдрома;
– зачастую АГ сопровождается менопаузальным метаболическим синдромом (ММС);
– к характеристикам АГ в постменопаузе также относят быстрое развитие поражения органов-мишеней и большую частоту осложнений.
В основе патогенеза АГ, возникающей в перименопаузе, лежит гипоэстрогения, которая приводит к развитию ММС и сопровождается повышением возбудимости гипоталамо-гипофизарных структур, нарушением центральной и периферической регуляции сосудистого тонуса. Угасанию репродуктивной функции сопутствует комплексная вегетативно-гормонально-гуморальная перестройка. Инволютивные изменения в гипоталамусе вызывают нарушения синтеза и выброса нейропептидов (люлиберина, тиреолиберина, кортиколиберина и др.), которые участвуют в регуляции секреции тройных гормонов гипофиза, деятельности сердечно-сосудистой и респираторной систем, а также в формировании эмоционально-поведенческих реакций. Это может способствовать возникновению климактерического синдрома, представляющего собой симптомокомплекс, осложняющий естественное течение пери– и постменопаузы.
Все симптомы климактерического синдрома делятся на три группы: вегетативно-сосудистые, психоэмоциональные и обменно-эндокринные. К вегетативно-сосудистым симптомам относят приливы жара к голове, верхним конечностям и верхней половине туловища и повышенную потливость, а также тахикардию, головокружение, головную боль, симпатико-адреналовые и вагоинсулярные кризы. Приливы – одно из наиболее известных проявлений климактерического синдрома. Их возникновение связывают со значительным повышением частоты и амплитуды секреции гонадолиберина.
Кроме дефицита женских половых гормонов у женщин в постменопаузе развивается ряд сопряженных гормональных нарушений, усиливающих процессы атерогенеза. К ним относят:
– инсулинорезистентность, нарастающую с возрастом;
– относительную гиперандрогению;
– уменьшение чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к влиянию кортизола.
Вследствие этих причин у женщин в постменопаузе отмечается избыточная прибавка в весе, примерно в 75 – 80 % случаев, при этом примерно в 80 % случаев развивается андроидный тип ожирения. Висцеральное ожирение – основа развития метаболического синдрома, частота которого значительно возрастает у женщин старше 50 лет. Таким образом, давно привлекающий внимание клиницистов факт повышения частоты АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в период менопаузы находит объяснение в изменениях гормонального контура регуляции гомеостаза, наступающих у женщин в период климакса.
В соответствии с Рекомендациями по лечению артериальной гипертонии ВОЗ/МОГ (1999 г.), женщин, имеющих АГ и находящихся в постменопаузальном периоде, следует относить к группе повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений, что требует незамедлительного начала у них антигипертензивной терапии. Помимо немедикаментозных методов коррекции АГ (что крайне важно для пациентов этой группы) применяют антигипертензивные средства, имеющие дополнительные благоприятные эффекты – органопротекторные свойства, улучшающие метаболический профиль (либо, как минимум, метаболически нейтральные препараты).
Основными принципами медикаментозной терапии в перименопаузе являются:
– первоначальное использование минимальных доз препарата для уменьшения вероятности развития побочных эффектов;
– последующее обязательное увеличение дозы для достижения целевого уровня артериального давления;
– комбинация препаратов необходима у 80 % пациентов для достижения целевого уровня артериального давления. При комбинированной терапии меньше вероятность развития побочных эффектов, выше вероятность достижения целевых цифр АД.
Особенности клиники АГ в перименопаузе заставляют проводить оценку эффективности различных лекарственных средств и выдвигают ряд требований к используемым лекарственным препаратам.
Требования к препаратам для лечения артериальной гипертензии в перименопаузе:
– удобный режим приема (1 – 2 раза в сутки);
– отсутствие гипотензивных реакций;
– уменьшение активности симпатоадреналовой системы;
– отсутствие отрицательного влияния на липидный метаболизм;
– отсутствие отрицательного влияния на костную систему (нейтралитет в отношении остеопороза);
Возможность комбинации с препаратами для заместительной гормональной терапии (ЗГТ).
Характеристика основных групп гипотензивных препаратов и данные об их эффективности в перименопаузе
В настоящее время существует широкий спектр лекарственных средств, применяемых для лечения АГ. Современные рекомендации по назначению антигипертензивной терапии разработаны без учета половых особенностей пациентов. Однако при медикаментозной коррекции АД у женщин в пери– и постменопаузе врачи сталкиваются с рядом проблем, обусловленных особенностями этого состояния. О возможностях использования различных классов антигипертензивных средств у женщин в постменопаузе можно судить, исходя из патогенетической обоснованности их применения.
Как уже было отмечено, к характерным особенностям развития климактерической АГ относятся активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатикотония, приводящие к вазоконстрикции и задержке жидкости, а также сопутствующие нарушения углеводного и липидного обменов. В связи с этим некоторые авторы наиболее оправданным считают использование в данной ситуации препаратов, оказывающих натрийуретический и вазодилатирующий эффект. Таким характеристикам в полной мере соответствуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Ингибиторы АПФ. Первым антигипертензивным средством, которое изучалось прицельно у женщин в постменопаузе, был моэксиприл (моэкс). Исследование МАДАМ (моэксиприл как активно действующий антигипертензивный препарат у женщин в периоде после менопаузы) поставило перед собой следующие цели: установить дозовый режим и оценить эффективность моэксиприла у женщин после менопаузы; изучить взаимодействие моэксиприла и ЗГТ; сравнить моэксиприл с другими антигипертензивными препаратами первого ряда, такими как β-адреноблокаторы и антагонисты кальция. Результаты показали, что моэксиприл метаболически нейтрален, сопоставим по эффективности с другими антигипертензивными препаратами, не оказывает отрицательного влияния на благоприятные эффекты ЗГТ, в частности на костную ткань, липидный спектр крови и инсулинорезистентность, и хорошо переносится. Он применяется в дозе 7,5 – 15 мг в сутки. При 1 – 2 степени АГ возможна начальная доза 7,5 мг однократно в сутки. При 3 степени сразу же целесообразно применять начальную дозу 15 мг. Длительный прием препарата безопасен и не приводит к негативным последствиям, что подтверждено большим количеством исследований. При применении моэкса не отмечено чрезмерных гипотензивных реакций, в связи с этим не требуется применения на начальных этапах низких доз препарата. Практически на сегодняшний день моэкс является единственным препаратом, полностью соответствующим требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, применяемым в перименопаузе, что нашло подтверждение в плацебо-контролируемых исследованиях.
Имеется опыт использования эналаприла и других ИАПФ, однако крупных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по применению их у женщин в перименопаузе, проведено не было. Начинать терапию следует с небольших доз (ниже средних терапевтических) и постепенно повышать дозу до достижения пациенткой целевого АД.
β-Адреноблокаторы находят широкое применение при КС, учитывая наличие у многих женщин гиперкинетического типа кровообращения. Исторически препараты этой группы первыми начали применяться у женщин с КС. Тем не менее в силу того, что до последнего времени наиболее широко используемым препаратом был пропранолол, который требует многократного применения в течение суток и дает выраженный синдром отмены, эти попытки на практике в амбулаторных условиях оканчивались неудачно и комплаентность оставалась низкой. С появлением и широким распространением препаратов второго поколения появились перспективы широкого применения β-адреноблокаторов. Они способствуют профилактике повторных коронарных эпизодов, поэтому широко используются при наличии стенокардии напряжения, а также у лиц, перенесших инфаркт миокарда.
На сегодняшний день целесообразно использовать метопролол (корвитол), начиная с 50 мг 2 раза в сутки. Доза может быть увеличена до 100 мг 2 раза в сутки. Однако, учитывая особенности течения АГ у женщин данной возрастной категории, наиболее перспективным является использование небиволола (небилета). Он может быть применен в дозе 2,5 – 5 мг один раз в сутки. Особенностью его является физиологическое снижение АД и ЧСС. При 1 – 2 степени он может использоваться в монотерапии, является хорошим партнером в комбинации. Оказывает положительное влияние на диастолическую функцию левого желудочка и не влияет отрицательно на обмен липопротеидов. Кроме того, стимулируя выработку оксида азота в сосудистой стенке, способствует нормализации функции эндотелия.
Диуретики. Известно, что отсутствие циклических менструальных кровотечений создает условия для задержки жидкости в организме, следовательно, АГ в постменопаузе носит объемзависимый характер, что и предопределяет целесообразность назначенияв этом случае диуретиков. При этом, учитывая наличие сопутствующего ММС, они должны быть нейтральными в отношении показателей углеводного и липидного обмена. Этим требованиям отвечает индапамид ретард, продемонстрировавший хороший антигипертензивный эффект у женщин с АГ после гистерэктомии с сохранением яичников.
Диуретики являются препаратами, которые могут использоваться в моно– и комбинированной терапии. Широкое применение у женщин в климактерическом периоде обосновано и тем, что диуретики снижают риск постменопаузального остеопороза. Наилучшие результаты дает применение тиазидо-подобных диуретиков. Индапамид (арифон, индап) может применяться в дозе 2,5 мг утром натощак. При 1 – 2 степени АГ предпочтение может быть отдано арифону-ретард (1,5 мг однократно в сутки).
Блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II могут быть использованы для лечения АГ у женщин в КП. В рандомизированном исследовании LIFE продемонстрированы преимущества ингибитора рецеторов к ангиотензину II лозартана перед атенололом. Хорошо зарекомендовал себя препарат эпросартан (теветен), применяемый однократно в суточной дозе 600 мг. Его отличительной чертой является возможность уменьшения симпато-адреналовой активности, что актуально для перименопаузы. Особого внимания заслуживают пациентки с непереносимостью ингибиторов АПФ, препарат должен широко применяться у лиц, имеющих клинические проявления хронической сердечной недостаточности. Хорошая переносимость и влияние на симпатоадреналовую систему делают теветен весьма эффективным.