Режим антибактериального лечения туберкулеза, т. е. выбор оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляционно и т. д.), продолжительность и ритм применения (однократно или интермиттирующим методом), определяются с учетом:
1) эпидемиологической опасности (заразности) больного при обнаружении микобактерий туберкулеза в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды;
2) характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);
3) распространенности и тяжести специфического процесса;
4) лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.
Вопрос 36. Категории больных на основании проводимой химиотерапии
Принимая во внимание необходимость химиотерапии для всех больных, нуждающихся в лечении, и различную методику для разных категорий разных групп больных, общее признание получило разделение больных туберкулезом в соответствии со следующими 4 категориями химиотерапии.
К 1-й категории химиотерапии относятся больные с впервые выявленным туберкулезом легких с выделением микобактерий, обнаруженных при микроскопии мазка мокроты, и больные с впервые выявленными распространенными (в более 2 сегментах) и тяжело протекающими формами туберкулеза (как то диссеминированный, генерализованный, казеозная пневмония) при отрицательных данных микроскопии мазка мокроты.
Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 2 месяцев 4 лекарственных средств из числа основных противотуберкулезных препаратов: изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола или стрептомицина (2 H R Z E или S). За этот срок пациент должен принять 60 доз комбинации назначенных противотуберкулезных препаратов. Если будут дни, когда полную дозу химиотерапии больной не принял, то не количество календарных дней будет определять длительность данной фазы лечения, а количество принятых доз химиопрепаратов, т. е. 60. Такой расчет длительности лечения по принятым дозам химиотерапии должен проводиться у больных всех 4 категорий.
Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных распространенности резистентности микобактерий туберкулеза к данному препарату и изониазиду в конкретном регионе. В случаях высокой начальной резистентности к изониазиду и стрептомицину четвертым препаратом назначается этамбутол, так как только этамбутол в этом режиме эффективно воздействует на изониазид– и рифампицинрезистентные микобактерии туберкулеза.
При продолжающемся бактериовыделении и отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики процесса в легких интенсивная фаза лечения должна быть продолжена еще 1 месяц (30 доз), пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.
При выявлении лекарственной резистентности микобактерий проводится коррекция химиотерапии. Возможно сочетание основных, к которым сохранилась чувствительность МБТ, и резервных препаратов. Однако комбинация должна состоять из 4–5 препаратов, из которых не менее 2 должны быть резервными.
В режим химиотерапии никогда не следует добавлять только 1 резервный препарат из – за опасности монотерапии и формирования резистентности, так как только добавление 2 и более резервных препаратов в режим химиотерапии минимизирует риск дополнительного развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.
Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка мокроты и положительная клинико-рентгенологическая динамика процесса в легких.
При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 4 месяца (120 доз) изониазидом и рифампицином (4 H R) как ежедневно, так и в интермиттирующим режиме 3 раза в неделю. Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения является использование изониазида и этамбутола в течение 6 месяцев (6 Н Е).
Общая продолжительность лечения больных 1–й категории составляет 6–7 месяцев.
При выявлении лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза по исходным данным, но при прекращении бактериовыделения по микроскопии мокроты к концу начальной фазы лечения через 2 месяца возможен переход на фазу продолжения с удлинением ее сроков.
При исходной резистентности к изониазиду и (или) стрептомицину лечение в фазе продолжения проводится рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 6 месяцев (6 R Z E) или рифампицином и этамбутолом в течение 9 месяцев (9 R E). Общая продолжительность лечения при этом составляет 9 – 12 месяцев.
При исходной резистентности к рифампицину и (или) стрептомицину фаза продолжения лечения проводится изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 12 месяцев (12 H Z E) или изониазидом и этамбутолом в течение 15 месяцев (15 H E). В этом случае общая продолжительность лечения составляет 15–18 месяцев.
При множественной резистентности микобактерий туберкулеза к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуальный режим лечения по 4-й категории.
Ко 2-й категории химиотерапии относят больных с рецидивом заболевания, неудачей предыдущего лечения, перерывом лечения более 2 месяцев, получающих неадекватную химиотерапию более 1 месяца (неправильную комбинацию препаратов и недостаточные дозы), и с высоким риском развития лекарственно-устойчивого туберкулеза легких.
Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 3 месяцев 5 основных противотуберкулезных препаратов: изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и стрептомицина, и за этот срок пациент должен получить 90 доз комбинации назначенных лекарств. В интенсивной фазе применение стрептомицина ограничено 2 месяцами (60 доз) (2 H R Z E S + 1 H R Z E).
Интенсивная фаза химиотерапии может быть продолжена при сохраняющемся бактериовыделении и при отрицательной клинико-рентгенологической динамике заболевания, пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.
Если к концу интенсивной фазы лечения продолжается бактериовыделение по микроскопии мазка и посева мокроты и выявлена лекарственная резистентность к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину, то вносятся изменения в режим химиотерапии. При этом остаются те основные препараты, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза, и дополнительно вводится в режим не менее 2 резервных химиопрепаратов, что ведет к удлинению интенсивной фазы еще на 2–3 месяца.
Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты и положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса. При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 5 месяцев (150 доз) 3 препаратами: изониазидом, рифампицином, этамбутолом (5 H R E) ежедневно или в интермиттирующем режиме 3 раза в неделю (5 H3 R3 E3). Общая продолжительность лечения 8–9 месяцев.
При множественной резистентности МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуализированный режим лечения по 4-й категории.
Вопрос 37. Категории больных на основании проводимой химиотерапии (продолжение)
К 3-й категории относят больных с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких (протяженностью до 2 сегментов) с отсутствием выделения микобактерий туберкулеза при микроскопии мазка мокроты. В основном это больные с очаговым, ограниченным инфильтративным туберкулезом и туберкулемами.
В течение 2 месяцев интенсивной фазы химиотерапии используются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (2 H R Z E). Введение в режим химиотерапии четвертым препаратом этамбутола обусловлено высокой начальной резистентностью микобактерий туберкулеза к стрептомицину.
Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 месяца (60 доз). Если получен положительный результат посева культуры МБТ, а результат чувствительности еще не готов, лечение продолжается до получения сведений о лекарственной чувствительности МБТ, даже если продолжительность интенсивной фазы лечения превысит 2 месяца (60 доз).
Показанием для фазы продолжения лечения является выраженная клинико-рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4 месяцев (120 доз) проводится химиотерапия изониазидом и рифампицином как ежедневно (4 H R), так и в инттермиттирующем режиме 3 раза в неделю (4 H3 R3) или же 6 месяцев изониазидом и этамбутолом (6 H E). Общая продолжительность лечения 4–6 месяцев.
К 4-й категории относятся больные туберкулезом, выделяющие множественно лекарственно-резистентные микобактерии. Подавляющее большинство их составляют больные фиброзно-кавернозным и хроническим диссеминированным туберкулезом с наличием деструктивных изменений, сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулезом и наличием деструкций.
Перед началом химиотерапии необходимо обязательно уточнить лекарственную чувствительность микобактерий по данным предшествующих исследований, а также в процессе обследования больного перед началом лечения. Поэтому желательно применение ускоренных методов бактериологического исследования полученного материала и ускоренных методов определения лекарственной чувствительности, в том числе используя BACTEC и прямой метод бактериологического исследования.
Лечение проводится по индивидуальным режимам химиотерапии согласно данным лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза и должно осуществляться в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где проводится централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин, амикацин, протионамид (этионамид), фторхинолоны, циклосерин, капреомицин, ПАСК.
Интенсивная фаза лечения составляет 6 месяцев, в течение которых назначается комбинация, как минимум, из 5 химиопрепаратов: пиразинамида, этамбутола, фторхинолонов, капреомицина (канамицина) и протионамида (этионамида) (6 Z E Fq Cap(K) Pr(Et)). В этом плане из-за вероятной малой эффективности использования комбинации резервных препаратов, а также рецидивов туберкулеза, вызванного множественно резистентным возбудителем, химиотерапия проводится не менее 12–18 месяцев. При этом больным рекомендуется принимать лекарства ежедневно и не применять резервные препараты в интермиттирующем режиме, так как не существует подтверждающих эту возможность клинических испытаний.
При резистентности к этамбутолу, пиразинамиду и (или) другому препарату возможна замена на циклосерин или ПАСК (6 Cs Pas Fq Cap Pr(Et)).
Интенсивная фаза должна продолжаться до получения положительной клинико-рентгенологической динамики и отрицательных мазков и посевов мокроты. В этот период искусственный пневмоторакс и хирургическое лечение являются важным компонентом лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких с множественной резистентностью микобактерий, однако при этом должен быть проведен полный курс химиотерапии.
Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты, положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания.
Комбинация препаратов должна состоять, как минимум, из 3 резервных препаратов, таких как этамбутол, протионамид и фторхинолон, которые применяются в течение не менее 12 месяцев (12 E Pr Fq).
Общая длительность лечения больных 4 категории определяется темпами инволюции процесса, но не менее 12–18 месяцев. Столь длительный срок лечения обусловлен задачей добиться стойкой стабилизации процесса и ликвидации бактериовыделения. При этом очень важно обеспечить длительное лечение таких больных резервными противотуберкулезными препаратами.
В заключение необходимо отметить, что химиотерапия в настоящее время остается одним из ведущих методов комплексного лечения больных туберкулезом. Однако следует иметь ввиду, что не у всех больных удается выдержать стандартный режим в течение определенного времени, причем основными причинами отмены одного или нескольких препаратов является резистентность микобактерий к этим препаратам и их непереносимость.
В связи с этим в настоящее время на начальном этапе лечения принято использовать стандартный режим с последующей его коррекцией в зависимости от динамики заболевания. Если к моменту окончания интенсивной фазы лечения наблюдается положительная динамика процесса (значительное или частичное рассасывание инфильтратов в легких, уменьшение микобактериальной популяции и с учетом хорошей переносимости всех назначенных препаратов), то лечение продолжают по категориям химиотерапии. В отсутствие эффекта в течение интенсивной фазы лечения необходимо уточнить причину этого.
При развитии лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза к препарату (препаратам) необходимо его заменить и удлинить проведение химиотерапии. В случае возникновения неустранимых побочных реакций также следует изменить метод введения препарата или заменить его другим, альтернативным. Коррекция химиотерапии обусловливает индивидуальный подход к больному и всецело зависит от конкретных условий.
Вопрос 38. Хирургическая тактика в условиях современного течения туберкулеза легких
Хирургические методы используют в лечении больных туберкулезом органов дыхания более 100 лет. Разработаны методики оперативного лечения как ограниченных, так и распространенных форм туберкулеза, применяющиеся в сочетании с противотуберкулезной химиотерапией. До 1990 г. оперативное лечение преимущественно проводили при ограниченных поражениях легких. В настоящее время в связи с учащением случаев лекарственной полирезистентности микобактерий туберкулеза приоритет отдается хирургическому лечению распространенных прогрессирующих процессов в легких.
В России наблюдается рост показателей заболеваемости туберкулезом, в том числе с бактериовыделением, и смертности от него на 70 % и более по сравнению с 1990 г. Особое значение имеет увеличение числа больных с тяжелыми остропрогрессирующими формами заболевания, первичной полирезистентностью микобактерий туберкулеза (МБТ) и вторичным иммунодефицитом, которые способствуют развитию эпидемии туберкулеза, а ее последствия, представленные в прогнозах для населения России и других стран мира, крайне неблагоприятны. Антибактериальная комбинированная полихимиотерапия при этих формах туберкулеза часто малоэффективна вследствие лекарственной резистентности МБТ, нарушений иммунитета и др. Поэтому особенно остро встает проблема повышения противоэпидемической роли фтизиохирургии, а также разработки методов спасения обреченных на неблагоприятный исход больных, как правило, молодого и среднего возраста.
Исторический путь развития хирургических методов лечения больных туберкулезом легких и плевры в мире и в России насчитывает более 100 лет. Хирургия туберкулеза легких стала важной проблемой во всем мире еще в доантибактериальный период. В нашей стране Н. Г. Стойко выполнял операции торакопластики начиная с 1917 г. В 1936–1938 гг. Л. Л. Богуш в Нижнем Новгороде успешно проводил операции перевязки легочных вен, удаления доли пораженного туберкулезом легкого. К 60-м г. ХХ в. эпидемиологическая ситуация в Европе и Америке значительно улучшилась, и количество операций стало уменьшаться. В Советском Союзе в связи с сохраняющейся высокой распространенностью туберкулеза с 1961 г. была принята государственная программа по его хирургическому лечению. При областных противотуберкулезных диспансерах (ПТД) были открыты типовые хирургические отделения, подготовлены специалисты-фтизиохирурги.
Таблица 6. Эффективность хирургических вмешательств при туберкулезе органов дыхания, проведенных в 1992–1996 гг., в ЦНИИТ РАМН
Количество операций по поводу торакального туберкулеза постоянно увеличивалось и к 1989 г. достигло 28 тыс. в год. Были разработаны методы хирургического лечения как ограниченных, так и распространенных туберкулезных поражений легких, исключая остро прогрессирующие формы, в том числе казеозную пневмонию.
Начиная с 90-х г. ХХ в. отмечено нарастание частоты развития остропрогрессирующих форм туберкулеза легких, включая казеозную пневмонию, плохо поддающихся противотуберкулезной терапии. Происшедшие изменения в клиническом течении туберкулеза легких потребовали коррекции хирургической тактики и разработки новых хирургических методов лечения, применимых при остропрогрессирующих формах туберкулеза.
Таблица 7. Пневмонэктомия при двустороннем туберкулезном поражении
В настоящее время фтизиохирургия должна ориентироваться в первую очередь на совершенствование методов хирургического лечения больных с заразными прогрессирующими формами туберкулеза, чтобы предотвратить рост резервуара инфекции и добиться снижения показателя смертности. Совершенствование методов химиотерапии, особенно внедрение новых программ противотуберкулезной терапии, новых мощных антибиотиков широкого спектра и иммуномодуляторов, совершенствование хирургической и анестезиологической техники, использование новых технических средств открывают новые возможности для расширения показаний к операциям у ранее бесперспективных больных, даже с двусторонними деструктивными процессами. Таким образом, сформировались условия для пересмотра хирургической тактики.
Частичные, экономные и комбинированные резекции легких при ограниченных туберкулезных процессах ранее были основными во фтизиохирургической службе по стране и составляли более 80 % всех операций при туберкулезе. Показания к этим видам операций и техника их выполнения хорошо отработаны, прошли испытание временем и не претерпели существенных изменений. Общее сокращение числа частичных резекций с 27,4 до 13,9 % объясняется не столько поздней выявляемостью ограниченных форм туберкулеза (снижением роли профилактических осмотров, флюорографии), но и социально-экономическими причинами. Эффективность частичных резекций легких в нашей клинике остается на уровне 98,4 % (табл. 7).
В арсенале фтизиохирургических вмешательств значительное место вновь приобретают нерезекционные методы лечения: варианты эндокавитарного, в том числе лазерного лечения, экстраплеврального пневмолиза (ЭПП), кавернотомия, кавернопластика, торакопластика, вскрытие полости эмпиемы, торакомиопластика, сроки выполнения которых необоснованно затягиваются на местах. Этот вид операций в нашей клинике составляет от 19,5 до 21,7 %. Основные показания к этим операциям остались прежними: большие (в том числе двусторонние) каверны на фоне обширной диссеминации как основного источника интоксикации при неэффективности полихимиотерапии и прогрессирующем течении заболевания, когда радикальные операции противопоказаны из-за распространенности процесса или ограниченности функциональных резервов пациента.