Атропин блокирует действие ацетилхолина в мускариновых рецепторах и используется в медицинской практике для снижения эффекта нейромедиатора у больных с очень низкой частотой сердцебиения или у тех, чье сердце фактически остановилось. Он помогает ускорить сокращения сердца. В больших количествах, однако, атропин является смертельным ядом. Своим названием он обязан имени самой страшной из трех богинь судьбы в греческой мифологии, Атропос, которая перерезает нить жизни и чью руку невозможно остановить.
Атропин также ингибирует мускариновые ацетилхолиновые рецепторы в других тканях. Один из его самых известных эффектов — это расширение зрачка глаза. Блестящие глаза с расширенными зрачками воспринимаются как более сексуально привлекательные, возможно потому, что оргазм также приводит к расширению зрачков. Атропин широко использовали в косметических средствах дамы при дворе королевы Елизаветы. Они получали его из блестящих черных ягод беладонны, смертельно опасного растения, именно поэтому латинское название беладонны — Atropa belladonna — переводится как «прекрасная дама». Все части этого растения ядовиты для людей, однако птицы могут поедать его семена без всякого вреда для себя. Атропин и его производные используются в сегодняшней медицинской практике для расширения зрачка глаза при обследованиях, в частности при обследовании глазного дна. Не исключено, что его эффект знаком и вам — это лекарство делает глаза очень чувствительными к свету (поскольку мышцы радужной оболочки теряют способность сокращаться при ярком освещении). Как результат человек начинает щуриться на солнце, и ему не рекомендуют садиться за руль. Скачущее сердце
Достаточно лишь разок пробежаться вдогонку за автобусом, чтобы сполна ощутить, какой эффект это физическое упражнение оказывает на частоту сердцебиения. У людей максимальная частота сокращений сердца составляет порядка 200 ударов в минуту, что приблизительно в три раза выше частоты сокращений в состоянии покоя. Частота сердцебиения у других существ может быть намного выше — у колибри, например, во время полета она достигает 1200 ударов в минуту. Такое повышение сердечного ритма происходит в результате выброса норадреналина симпатическими нервами, возбуждающими сердце, и повышения уровня циркулирующего в крови адреналина. Хотя у людей с пересаженным сердцем частота сердцебиения увеличивается в ответ на физическую нагрузку, это происходит более медленно из-за того, что сердце реагирует только на адреналин в крови, а для его выброса в кровь требуется больше времени. Тормозящий эффект ацетилхолина, выделяемого блуждающим нервом, снимается во время физической нагрузки и восстанавливается после ее прекращения: этого не происходит у людей с пересаженным сердцем, поэтому у них сердечный ритм медленнее возвращается в нормальное состояние после прекращения физической нагрузки.
Максимальная частота сердцебиения зависит от возраста (она снижается с годами), однако примерно одинакова у всех людей независимо от их физической формы. Что меняется, так это максимальный объем перекачиваемой крови. У спортсменов частота сердцебиения в состоянии покоя ниже, поскольку регулярные физические нагрузки приводят к увеличению размера сердца и, таким образом, к повышению объема крови, перекачиваемого при каждом сокращении. Как следствие, сердцу требуется меньше сокращений, чтобы перекачать такой же объем крови. Несмотря на одинаковую максимальную частоту сокращений, у спортсменов сердце перекачивает намного больше крови при физической нагрузке, чем у ведущих сидячий образ жизни, — более крупное сердце дает им конкурентное преимущество. Тихий убийца
Хлорид калия — очень эффективное средство, останавливающее сердце. Он действует быстро, бесшумно, почти не оставляет следов и, как говорят, не причиняет страданий (хотя кто это может подтвердить?). Именно поэтому он является излюбленным средством умерщвления в детективных романах вроде «Лучше не возвращаться» Дика Фрэнсиса, где и лошадей, и людей травили путем впрыскивания раствора хлорида калия. В романе «Лучше не возвращаться» вещество покупали в специализированной компании, однако на практике его очень легко может добыть каждый — оно широко доступно и продается как заменитель соли с низким содержанием натрия. Убийство с помощью хлорида калия — это не художественный вымысел: известен целый ряд случаев, когда медсестер обвиняли и даже осуждали за противозаконное убийство пациентов путем инъекций хлорида калия.
Внутривенное вливание хлорида калия после анестезии, погружающей жертву в сон, используется также законно для приведения в исполнение смертных приговоров в некоторых штатах. Доктор Джек Кеворкян применял его в своем «танатроне»3, устройстве для эвтаназии, с помощью которого он помогал уйти из жизни смертельно больным. Доктора Кеворкяна приговорили к тюремному заключению в 1998 г. за убийство второй степени. В это трудно поверить, но хлорид калия в качестве средства для самоубийства пропагандировал бывший немецкий политик Роджер Куш.
Но почему хлорид калия вызывает остановку сердца? При высокой концентрации он деполяризует клетки сердца настолько, что натриевые и кальциевые каналы выключаются (инактивируются). Поскольку эти поры закрыты, потенциал действия не генерируется, и сердце просто останавливается. Однако при медленном вливании хлорида калия сердцебиение, скорее всего, сначала ускоряется, затем наступает вентрикулярная фибрилляция, и только после этого сердце останавливается.
Интересно отметить, что уровень концентрации калия в крови повышается во время физических нагрузок в результате выхода ионов калия из работающих мышц. При сильном физическом напряжении этот уровень бывает достаточным, чтобы остановить сердце. И все-таки мало у кого сердце останавливается во время пробежки. Причина этого ясна не до конца, но по одной из версий все дело в защитном эффекте гормона адреналина, уровень которого также повышается при физических нагрузках. Если концентрация калия в крови не снизится достаточно быстро после прекращения нагрузки, то у человека может развиться сердечно-сосудистый коллапс. Именно поэтому сердечные приступы случаются чаще после завершения партии в сквош, а не во время игры. Виртуальное сердце
Сейчас мы знаем большинство типов ионных каналов, определяющих электрическую активность сердца. Их очень много. У разных видов сердечных клеток могут быть разные комплекты ионных каналов, а плотность и активность каналов одного типа могут варьировать в зависимости от расположения клеток в сердце. В результате очень трудно предсказать, что произойдет с электрической активностью отдельно взятой клетки при модификации конкретного ионного канала, не говоря уже об электрической активности всего сердца. Здесь неоценимую помощь оказывают компьютерные модели.
Ключевой целью нынешних исследований в области кардиологии является создание компьютерной модели сердца, работающей в реальном масштабе времени. Первенство в этой сфере принадлежит Денису Ноблу, профессору из Оксфорда. Его «виртуальное сердце» довольно хорошо моделирует нормальное сердцебиение, эффекты сердечного приступа, генетические мутации, которые вызывают заболевания у людей, и действие лекарств, блокирующих HERG-каналы. В некоторых случаях к ней обращаются даже фармацевтические компании, чтобы понять механизм действия новых лекарств.
Несколько лет назад, когда модель была еще не так хорошо отработана, компания Roche попросила Нобла лично поприсутствовать на слушаниях в Администрации по контролю за продуктами питания и лекарствами в Филадельфии. К своему удивлению, он увидел, что задние ряды в зале были заполнены трейдерами, которые сжимали в руках телефоны и ловили каждое слово. Цена акций Roche на Уолл-стрит двигалась вверх или вниз в зависимости от того, какие новые факты раскрывались и передавались в Нью-Йоркскую фондовую биржу. После выступления профессора один из чиновников заявил: «Я голосую двумя руками за эту программу». «Никаких проблем, — прозвучало в ответ, — но вам придется купить суперкомпьютер стоимостью £5 млн [£10 млн в нынешних ценах], чтобы работать с нею».
Вычислительные мощности увеличиваются настолько быстро, что сегодня для использования этой модели нужен обычный настольный компьютер. Однако моделирование сердечной активности в реальном масштабе времени (именно этого хотелось бы фармацевтическим компаниям) по-прежнему неосуществимо на большинстве современных суперкомпьютеров (по крайней мере на текущий момент).
Глава 8 Жизнь и смерть
Жизнь и смерть балансируют на лезвии бритвы.
Гомер. Илиада
В 1970 г. примерно 15% урожая кукурузы в США было потеряно в результате эпидемии глазковой пятнистости листьев кукурузы, вызываемой грибком Bipolaris maydis. По оценкам, в тот год недополучили один миллиард бушелей кукурузы стоимостью более миллиарда долларов, и множество мелких фермеров просто разорились. Об этом заболевании в США впервые официально сообщили в 1969 г., однако тогда его очаги были изолированными, и ему не придали значения. Ситуация кардинально изменилась в 1970 г. Теплая, влажная погода в тот год создала идеальные условия для быстрого распространения грибка. Эпидемия, начавшаяся во Флориде, к июню охватила Алабаму, южную часть Луизианы, значительную часть бассейна Миссисипи и частично Техас. К сентябрю заболевание распространилось по всему «кукурузному поясу», включая Висконсин на севере и Канзас на западе.
Гомер. Илиада
В 1970 г. примерно 15% урожая кукурузы в США было потеряно в результате эпидемии глазковой пятнистости листьев кукурузы, вызываемой грибком Bipolaris maydis. По оценкам, в тот год недополучили один миллиард бушелей кукурузы стоимостью более миллиарда долларов, и множество мелких фермеров просто разорились. Об этом заболевании в США впервые официально сообщили в 1969 г., однако тогда его очаги были изолированными, и ему не придали значения. Ситуация кардинально изменилась в 1970 г. Теплая, влажная погода в тот год создала идеальные условия для быстрого распространения грибка. Эпидемия, начавшаяся во Флориде, к июню охватила Алабаму, южную часть Луизианы, значительную часть бассейна Миссисипи и частично Техас. К сентябрю заболевание распространилось по всему «кукурузному поясу», включая Висконсин на севере и Канзас на западе.
Оно нанесло очень значительный урон урожаю. Первым признаком заражения было появление бурых пятен на листьях, а потом желтело все растение. В самых тяжелых случаях початки кукурузы загнивали, опадали и разваливались на части при ударе о землю. Некоторые поля были настолько сильно поражены, что во время уборки урожая черные облака спор клубились над машинами.
Такой опустошительный эффект глазковой пятнистости листьев кукурузы был результатом сочетания токсина, выделяемого грибком, и ионного канала, который встречается только в автостерильных линиях кукурузы. Заболевание приобрело характер эпидемии в 1970 г. из-за того, что в тот год большинство площадей было засеяно кукурузой автостерильного типа. Причина такого генетического единообразия уходит корнями в 1800-е гг. Как и многие другие растения, кукуруза является обоеполой и имеет как мужские, так и женские части. Мужские части — метелки на верхушке растения — рассеивают в воздухе пыльцу. Женские части, находящиеся в початке, превращаются в кукурузное зерно после опыления. Дикая кукуруза — самоопыляемое растение, самоопыляются и большинство культурных растений из-за того, что мужские и женские части находятся близко друг к другу. Однако самая лучшая кукуруза является гибридной и получается, когда женские части опыляются пыльцой растений другой линии. Этот эффект был открыт в конце XIX в. после того, как селекционеры заметили, что гибридные растения оказываются более высокими и сильными, чем любой из их родителей, а главное, имеют более крупные початки и зерна. Постепенно гибридную кукурузу стали использовать повсеместно. Более высокое качество гибридного зерна произвело на фермеров большое впечатление, а продавцы посевного материала всячески поощряли использование гибридов, поскольку это заставляло фермеров покупать новое посевное зерно каждый год.
Для получения гибридных растений нужно предотвратить самоопыление. Исторически этого добивались удалением метелок вручную. Эта операция крайне трудоемка и утомительна, поскольку ее необходимо проводить каждый год на многих тысячах растений. Неудивительно, что селекционеры пришли в восторг, когда нашлись разновидности кукурузы, не дававшие пыльцы. Они сразу поняли, что эти растения, обладающие, как говорят, цитоплазмической мужской стерильностью (ЦМС), должны идеально подходить для перекрестного опыления. Семеноводческие компании очень быстро перешли на них. Все, что нужно было, это посадить растения с ЦМС рядом с растениями-опылителями, остальное делал ветер: растения с ЦМС давали только гибридное зерно. Но такое удобство имело свою цену, о которой селекционеры даже не подозревали. В отличие от нормальных растений стерильные ЦМС-разновидности были восприимчивы к глазковой пятнистости листьев кукурузы, поскольку их клетки имели специфический тип ионных каналов.
Как показывает эта история, ионные каналы есть не только в клетках, возбуждаемых электрическими импульсами, вроде нервных и мышечных клеток. Они имеются в каждой клетке нашего организма и любого другого организма на Земле, от самой примитивной бактерии до гигантских калифорнийских секвой, и они регулируют все, что мы делаем. Сперматозоиды с турбоподзарядкой
Ионные каналы начинают играть критическую роль в нашей жизни еще до зачатия, поскольку они влияют на результаты великой гонки сперматозоидов. Тяжелое состязание с единственным победителем — это первая и самая важная гонка, в которой мы когда-либо участвовали и которую каждый из нас (или, скорее, определенная часть каждого из нас) выиграл.
Сперматозоиды должны плыть после эякуляции, прокладывая себе путь к яйцеклетке с помощью извивающегося жгутика. По мере того как они продвигаются из вагины в верхние отделы женских половых путей, окружающая их среда становится более щелочной, а концентрация гормона прогестерона повышается. В результате ритм движений жгутика сперматозоида переключается на более низкую частоту, они становятся более медленными, размашистыми и энергичными и ускоряют перемещение сперматозоида. Это своего рода турбоподзарядка в последний момент, как раз тогда, когда сперматозоиду необходима дополнительная энергия. Без нее сперматозоид не может сделать рывок и пройти через оболочку, окружающую яйцеклетку. Изменение ритма движения жгутика сперматозоида происходит в результате открытия специального ионного канала, называемого Catsper.
Catsper — любимый канал Дэвида Клэпхема, ученого из Гарварда с острым умом, озорной улыбкой и черным юмором. Его коллега Дэцзянь Рен, штудируя базу данных по международному проекту «Геном человека» в поисках пропущенных сокровищ, наткнулся на новый ионный канал, который существует только в мужских половых железах. Эта находка сразу же привлекла внимание Клэпхема, и вскоре сперматозоиды во всех их проявлениях заняли центральное место в исследованиях лаборатории. «Они имеют, — говорит Клэпхем, — все, что положено нервным клеткам, и кое-что еще: у них есть ионные каналы, они возбуждаются, они чувствительны к химическим веществам в окружающей их среде, они двигаются и делают это более энергично около яйцеклетки, ну прямо как мужчины, суетящиеся вокруг женщин».
Канал Catsper — один из самых сложных в человеческом геноме. Пора канала образуется четырьмя разными белками, и она связывается с различными видами вспомогательных белков. Если хотя бы один из них отсутствует, то канал перестает функционировать, сперматозоид перестает переключаться на более энергичные движения жгутика, и наступает бесплодие. Поскольку Catsper имеется только у сперматозоидов, лекарственные средства, блокирующие канал, становятся идеальным контрацептивом. В отличие от более знакомых противозачаточных таблеток они не должны оказывать влияния на женскую гормональную систему, и их не нужно принимать перорально. Однако такое средство не будет долгожданным мужским контрацептивом. Его опять придется принимать женщинам, но не потому, что это дает уверенность в защите, а потому, что это в их половых путях происходит изменение движения сперматозоидов.
Не все сперматозоиды имеют каналы Catsper. Их нет у гигантского сперматозоида крошечной плодовой мухи Drosophila bifurca, который скорее ползет, а не плывет по половому пути самки. У этих левиафанов самый длинный жгутик на Земле. Его длина достигает почти 6 см, он в 600 с лишним раз больше сперматозоида человека и в 20 раз больше самой мухи. Зачем в процессе эволюции развился такой гигантский жгутик, остается загадкой. По одной из гипотез жгутик, скрученный спиралью, образует пробку, которая полностью перекрывает половой путь самки и таким образом не позволяет войти в него другим сперматозоидам. Конкуренция между сперматозоидами за возможность передачи ДНК очень сильна, даже между теми, которые принадлежат одной мужской особи.
У цветковых растений другая проблема, связана она с тем, что их сперматозоиды не способны двигаться и находятся в пыльцевых зернах, предотвращающих обезвоживание. Тем не менее и у растений ионные каналы способствуют оплодотворению. Когда пыльцевое зерно опускается на поверхность женского репродуктивного органа растения (рыльце), оно выбрасывает длинную пыльцевую трубку, которая растет в направлении яйцеклетки и несет с собой сперматозоид. Достигнув яйцеклетки, трубка разрывается и выпускает сперматозоид. Так вот, к разрыву пыльцевой трубки приводит химическое вещество, выделяемое клетками, которые окружают яйцеклетку. Это вещество открывает ионный канал в мембране пыльцевой трубки, в результате чего возникает приток ионов калия, которые втягивают вместе с собой воду, заставляя трубку набухать и разрываться. Освободившись из заточения в пыльцевой трубке, сперматозоид оплодотворяет яйцеклетку. Создание барьеров
Жизненно важно, чтобы яйцеклетку оплодотворял только один сперматозоид, поскольку клетка, получившаяся в результате оплодотворения несколькими сперматозоидами, не может развиваться нормально. Поэтому у яйцеклетки есть система защиты, благодаря которой она принимает только первый прибывший сперматозоид, а всех остальных кандидатов отвергает. Процесс создания преграды для полиспермии впервые был изучен на яйцеклетках морских ежей, с которыми легче работать из-за их больших размеров. Иногда они бывают настолько большими, что их видно невооруженным глазом. В далеком 1976 г., еще студентом, Ринди Джаффи обнаружил, что, как только первый сперматозоид проникает в яйцеклетку морского ежа, потенциал на внутренней стороне ее мембраны резко меняется с отрицательного на положительный. Возникающая в результате этого разность потенциалов предотвращает проникновение других сперматозоидов в яйцеклетку.