Кальциевые каналы важны не только потому, что они впускают ионы кальция, инициирующие выброс запасенного кальция. Эти каналы, помимо прочего, закрываются (инактивируются) медленно при положительных мембранных потенциалах, увеличивая продолжительность сердечного потенциала действия и, таким образом, давая сердцу больше времени на сокращение. Потенциал действия клетки желудочка длится примерно полсекунды, т.е. он в 500 раз продолжительнее, чем потенциал действия нервной клетки.
К окончанию сердечного потенциала действия приводит открытие калиевых каналов, и следующее за этим истечение ионов калия возвращает градиент потенциала на мембране к значению, характерному для состояния покоя. Как следствие, кальциевые каналы закрываются, приток кальция прекращается, и сердце расслабляется. В отличие от калиевых каналов нервных клеток многие калиевые каналы сердца открываются медленно, что способствует еще большему увеличению продолжительности потенциала действия в сердце. Кроме того, в сердце есть калиевые каналы нескольких типов. Одними из наиболее важных являются каналы HERG-типа. Это странное название каналов связано с названием аналогичного ионного канала плодовой мушки дрозофилы. Генетики очень любят это крошечное насекомое за его очень короткий жизненный цикл, плодовитость и возможность легко отделять мутантов. Поскольку мушки очень подвижны и не стоят на месте, их обычно усыпляют эфиром. В 1960-х гг., когда танцы в стиле гоу-гоу были на пике популярности, нашли мутантную мушку, которая дергала лапками и крутилась под наркозом. В результате ее окрестили «эфирной танцовщицей гоу-гоу» — ether-á-go-go, или для краткости EAG. Вскоре после этого был найден соответствующий канал в сердце, который назвали уже более прозаично — ether-á-go-go-related, или ERG. Так вот человеческий (human) канал и получил свое название HERG. Напуганные до смерти
Неожиданный приступ Алекс, случившийся однажды утром, был связан с нарушением сердечного ритма в результате редкой мутации калиевого HERG-канала, которая делала его неработоспособным. Поскольку эти каналы необходимы для окончания сердечного потенциала действия, их потеря приводит к увеличению продолжительности потенциала действия и к увеличению интервала QT на электрокардиограмме. По очевидным причинам это заболевание называют синдромом удлиненного интервала QT, или синдромом LQT. Интервал QT иногда увеличивается очень незначительно, на 2–5%, однако этого достаточно, чтобы спровоцировать нарушение сердечного ритма, известного как «желудочковая тахикардия типа “пируэт”». Название «пируэт» позаимствовано из балета и относится к искажению формы ЭКГ. Когда такое происходит, сердце теряет способность эффективно перекачивать кровь, в результате быстро наступает кислородное голодание мозга, и человек теряет сознание. Это объясняет, почему больные с синдромом LQT склонны к неожиданным помутнениям сознания. В некоторых случаях аномальная электрическая активность выливается в вентрикулярную фибрилляцию, которая может быть фатальной.
Симптомы синдрома LQT обычно начинают проявляться в подростковом возрасте. Они нередко провоцируются стрессом, например физической нагрузкой, испугом и волнением. Приступы случаются, когда люди бегут за автобусом, ныряют в бассейн, играют в бейсбол или участвуют в телевикторине. Они, как правило, совершенно неожиданны. Большинство больных никогда не жалуются на дурноту или головокружение, они просто теряют сознание. Примерно в третьей части случаев со смертельным исходом люди выглядят совершенно здоровыми и полными сил, а некоторые умирают во сне или при резком пробуждении по звонку будильника. Случаи внезапной сердечной смерти были известны еще Гиппократу, который отмечал, что «те, кто страдает от частых и глубоких обмороков без видимых причин, умирают неожиданно».
Некоторые мутации особенно серьезны, поскольку помимо проблем с сердцем приводят к глухоте: это связано с тем, что такие же ионные каналы находятся в ухе и от них зависит наша способность слышать. Одно из первых описаний приступа со смертельным исходом у человека с этим синдромом дал Мейсснер в 1856 г. Он подробно описал, как глухонемая девочка, посещавшая Лейпцигский институт, потеряла сознание и умерла после публичного обвинения в мелкой краже. Ее смерть произвела сильное впечатление на других детей, которые увидели в этом божественное наказание за плохое поведение. Когда о случившемся сообщили родителям, они не удивились. Как оказалось, в их семье и раньше случались подобные трагические события — один ребенок упал замертво после неожиданного потрясения, а другой скончался после приступа истерики.
Уход из жизни ребенка всегда разрывает сердце, но особенно тяжела неожиданная смерть внешне здорового младенца во сне. Такие ситуации отягощаются подозрениями в насильственном умерщвлении и не так уж редко приводят к привлечению родителей к ответственности и обвинению в убийстве. Однако даже и без этого незнание причины смерти собственного ребенка может стать проклятием всей жизни. Сравнительно недавно выяснилось, что в некоторых случаях причиной смерти младенцев являются мутации ионных каналов, обусловливающие предрасположенность к синдрому LQT, т.е. к неожиданной сердечной смерти. Однако какая доля неожиданных смертей младенцев связана с нарушением сердечного ритма, спровоцированным дефектными ионными каналами, остается тайной. Вместе с тем посмертное тестирование для выявления мутаций ионных каналов желательно не только с точки зрения определения причины смерти, но и потому, что другие члены семьи могут быть бессимптомными носителями той же мутации и, следовательно, находиться под риском.
К счастью, в настоящее время синдром LQT поддается лечению, которое позволяет больным вести сравнительно нормальный образ жизни. Лекарства, известные как бета-блокаторы, предотвращают влияние стресса на сердце и, как правило, обладают высокой эффективностью. Многим больным также имплантируют дефибрилляторы, которые реагируют на нарушение сердечного ритма и генерируют электрический разряд, восстанавливающий нормальное сердцебиение. История терфенадина
Известно, что синдром LQT вызывают мутации во множестве разных генов, в том числе в генах как минимум шести видов ионных каналов (в большинстве своем калиевых). Однако синдром LQT не всегда имеет генетическое происхождение. Его могут также вызывать лекарства, которые блокируют ионные каналы сердца. Терфенадин является очень эффективным антиаллергическим средством, которое в Великобритании одно время отпускалось без рецепта. В 1985 г. было получено разрешение на его продажу в США, где оно получило название селдан. Лекарство быстро стало популярным, и к 1991 г. оно стояло на девятом месте по частоте назначения в Соединенных Штатах. Вместе с тем к этому времени стало известно о ряде случаев возникновения проблем с сердцем у людей, принимавших терфенадин в прописанной им дозировке, в том числе и об увеличении интервала QT с внезапной смертью. В большинстве случаев проблемы возникали у тех, кто принимал также определенные антибиотики, имел нарушения функции печени или уже страдал сердечно-сосудистыми заболеваниями. После этого фармацевтическая компания, выпускавшая лекарство, разослала 1,6 млн писем врачам и фармацевтам с рекомендацией не применять данное средство в описанных выше случаях. Позднее лекарство было вообще изъято из продажи.
Терфенадин обладает подобным побочным действием потому, что он блокирует калиевые HERG-каналы. У большинства людей он не создает проблем, поскольку быстро разрушается в печени с образованием промежуточного продукта обмена веществ, который не блокирует HERG, оставаясь при этом эффективным антиаллергическим препаратом. В результате того, что лекарство принимается перорально, оно сначала проходит через печень, поэтому сердца достигает очень небольшое количество терфенадина. Однако у людей с заболеваниями печени, у которых не хватает ферментов, разрушающих лекарство, или у тех, кто принимает лекарства или вещества (например, грейпфрутовый сок), ингибирующие эти ферменты, появляется риск возникновения нарушений сердечного ритма.
История терфенадина на этом не заканчивается. Очень быстро выяснилось, что многие другие лекарства тоже способны блокировать HERG и, таким образом, вызывать предрасположенность к проблемам с сердцем. В результате в 2001 г. Япония, США и Европейское сообщество постановили, что все новые лекарства должны проверяться на отсутствие влияния на HERG. Последние директивные материалы требуют проведения исследований не только на изолированных клетках и тканях, но и на людях (необходимы тысячи ЭКГ). Изменение регулирования привело к появлению массы небольших биотехнологических компаний, занимающихся HERG-тестированием, и к резкому повышению стоимости разработки лекарств, поскольку многие из них не выдерживают тестирования. Некоторые фармацевтические компании, лекарства которых уже находились на более поздних стадиях испытаний, но, как выяснилось, взаимодействуют с HERG, понесли очень значительные убытки. Мое сердце трепещет
Терфенадин обладает подобным побочным действием потому, что он блокирует калиевые HERG-каналы. У большинства людей он не создает проблем, поскольку быстро разрушается в печени с образованием промежуточного продукта обмена веществ, который не блокирует HERG, оставаясь при этом эффективным антиаллергическим препаратом. В результате того, что лекарство принимается перорально, оно сначала проходит через печень, поэтому сердца достигает очень небольшое количество терфенадина. Однако у людей с заболеваниями печени, у которых не хватает ферментов, разрушающих лекарство, или у тех, кто принимает лекарства или вещества (например, грейпфрутовый сок), ингибирующие эти ферменты, появляется риск возникновения нарушений сердечного ритма.
История терфенадина на этом не заканчивается. Очень быстро выяснилось, что многие другие лекарства тоже способны блокировать HERG и, таким образом, вызывать предрасположенность к проблемам с сердцем. В результате в 2001 г. Япония, США и Европейское сообщество постановили, что все новые лекарства должны проверяться на отсутствие влияния на HERG. Последние директивные материалы требуют проведения исследований не только на изолированных клетках и тканях, но и на людях (необходимы тысячи ЭКГ). Изменение регулирования привело к появлению массы небольших биотехнологических компаний, занимающихся HERG-тестированием, и к резкому повышению стоимости разработки лекарств, поскольку многие из них не выдерживают тестирования. Некоторые фармацевтические компании, лекарства которых уже находились на более поздних стадиях испытаний, но, как выяснилось, взаимодействуют с HERG, понесли очень значительные убытки. Мое сердце трепещет
Она: Доктор, со мною что-то не так.
Он: В самом деле? Что случилось?
Она: Каждый раз, когда рядом оказывается мужчина.
Он: Ну и?
Она: Мое лицо заливает краска,
А сердце начинает отчаянно колотиться:
Бум буди-бум буди-бум буди-бум
Буди-бум буди-бум буди-бум буди-бум.
Так начинается песня знаменитого дуэта, Софи Лорен и Питера Селлерса. Это очень знакомое чувство: у каждого из нас не раз сердцебиение учащалось в результате волнения или испуга, а сердце колотилось так, будто оно вот-вот разорвется.
Такой результат дает выброс гормона адреналина, определяющего реакцию «бей или беги». Адреналин помогает организму справиться с неблагоприятной ситуацией путем повышения частоты и силы сокращений. С этой целью он открывает дополнительные кальциевые каналы в мембранах клеток сердца. Как следствие уменьшается интервал между импульсами, генерируемыми клетками синусного узла, частота сердцебиения повышается, а также резко увеличивается количество кальция, который выбрасывается из внутриклеточных хранилищ, увеличивая силу сокращения. Адреналин вырабатывается железами, расположенными прямо над почками, и выделяется в кровь в ответ на стресс или физическую нагрузку. Родственное вещество, обладающее аналогичным действием, норадреналин, выделяется нервами, которые возбуждают сердце.
Хотя повышение частоты сердцебиения во время физической нагрузки принципиально важно для адекватного снабжения мышц конечностей топливом и кислородом, слишком высокий ритм вреден. Все дело в том, что сами сердечные мышцы при этом не получают достаточного количества кислорода. Результат — стенокардия, сильная боль в груди, которая может отдавать в левую руку. Стенокардия чаще возникает у людей, коронарные кровеносные сосуды которых сужены из-за атеросклеротических бляшек (жировых отложений на стенках сосудов). Вследствие этого тест на физическую нагрузку нередко используют для оценки состояния коронарных сосудов. Стенокардия возникает не только в результате физической перегрузки, ее может спровоцировать вспышка гнева, волнение или сильные эмоции. Я очень хорошо помню, как во время плавания по каналу из Эймёйдена в Амстердам на небольшой яхте на ее винт намотался обрывок сети и сделал двигатель бесполезным. Этот канал является крупнейшей транспортной артерией, и движение судов там очень интенсивное. Огромные тяжелогруженые и неповоротливые баржи приближались к нам с двух сторон. Пока я пыталась поставить паруса, а мой напарник нырял под дно с ножом в руке, чтобы освободить винт, у капитана случился приступ стенокардии. Он спустился в каюту, раздавил стеклянную ампулу с амилнитритом (или нитроглицерином) и некоторое время вдыхал его пары. Это сняло боль, коронарные сосуды расширились, и приток крови к сердцу усилился.
Нитроглицерин выделяет газ оксид азота, который стимулирует выработку химического вещества, циклического гуанозинмонофосфата, вызывающего расширение кровяных сосудов. Виагра (силденафил цитрат) имеет аналогичное действие: повышая уровень циклического гуанозинмонофосфата в сосудах пениса, она вызывает их расширение и эрекцию. Вместе с тем при одновременном приеме обоих препаратов их действие может суммироваться и приводить к расширению кровяных сосудов всего организма и, как следствие, к резкому падению давления. Так что мужчинам, принимающим нитроглицерин для снятия приступов стенокардии, следует избегать виагры. Интересно, что виагра была открыта случайно учеными, которые занимались поиском средств против стенокардии. Она оказалась не слишком эффективной при клинических испытаниях, и ее наверняка забраковали бы, если бы несколько мужчин, участвовавших в испытаниях, не отказались прекратить прием лекарства из-за необычного (и неожиданного) побочного эффекта.
При учащенном сердцебиении нередко принимают бета-блокаторы. Они ингибируют действие адреналина, предотвращая его присоединение к бета-адренорецепторам в мембране клеток сердца и, таким образом, увеличение частоты сокращений сердца. Бета-блокаторы, однако, могут давать очень неприятный побочный эффект: у некоторых мужчин эти препараты вызывают импотенцию2. Такие случаи, впрочем, встречаются относительно редко, и, как ни удивительно, исследования показывают, что они чаще наблюдаются у мужчин, которые знают о побочном эффекте бета-блокаторов. Не исключено, что проблема в определенной мере связана с опасениями. Похоже, это один из тех случаев, когда слишком много знать опасно. Сердце мое, успокойся
Выделяемые нервами химические вещества, которые возбуждают сердце, могут также замедлять темп сердцебиения, а иногда и полностью останавливать сердце. В 1994 г. я поехала в Хьюстон, штат Техас, для участия в научной конференции. Перелет был длинным и утомительным, а в Хьюстоне стояла невероятная жара, но я все же решила пойти на прием по случаю открытия. После бокала (ну, может быть, двух бокалов) вина у меня подогнулись ноги, перед глазами все поплыло, а голова, казалось, вот-вот взорвется. Следующее, что я помню, это черный туннель в огромном полированном холме, который постепенно превратился в носок мужского ботинка. Потом в поле моего зрения появилось множество ботинок. Я лежала на полу вся в холодном поту и смотрела на ноги своих коллег. Впервые в жизни у меня случился обморок. Причина была простой: резкое повышение активности тормозных нервов моего сердца временно остановило его. Как следствие, мозг перестал получать кислород, и я потеряла сознание. После падения на пол подача крови возобновилась, и сознание вернулось.
За замедление частоты сердцебиения отвечает химический нейромедиатор ацетилхолин. Его выделяют окончания ответвлений блуждающего нерва, который идет от мозга к сердцу (в числе других органов). Ацетилхолин присоединяется к мускариновым рецепторам клеток синусного узла. Такое название эти рецепторы получили потому, что они активируются также мускарином, веществом, встречающимся в некоторых грибах, в том числе в знакомом всем мухоморе Amanita muscaria. Присоединение ацетилхолина к мускариновым рецепторам (которые отличаются от ацетилхолиновых рецепторов скелетных мышц) инициирует цепочку реакций, приводящих в конечном итоге к открытию калиевых каналов. Это позволяет ионам калия уходить из клетки, сдвигая ее внутренний потенциал в отрицательную сторону. Как и в нервных клетках, в результате этого натриевые и кальциевые каналы закрываются, снижая электрическую активность и замедляя частоту сердцебиения.
Сердце постоянно испытывает небольшое тормозящее воздействие блуждающего нерва, именно поэтому в состоянии покоя частота сердцебиения ниже спонтанной частоты импульсов задающих ритм клеток синусного узла. У тех, кто перенес трансплантацию сердца, влияние нервов полностью отсутствует, поскольку блуждающий нерв перерезается во время операции, и как результат частота сердцебиения в состоянии покоя у них выше нормальной.
Атропин блокирует действие ацетилхолина в мускариновых рецепторах и используется в медицинской практике для снижения эффекта нейромедиатора у больных с очень низкой частотой сердцебиения или у тех, чье сердце фактически остановилось. Он помогает ускорить сокращения сердца. В больших количествах, однако, атропин является смертельным ядом. Своим названием он обязан имени самой страшной из трех богинь судьбы в греческой мифологии, Атропос, которая перерезает нить жизни и чью руку невозможно остановить.