Эти различия методов лечения легли в основу классификации стадий, которая выглядит следующим образом: первый острый период (развернутая стадия болезни), полное улучшение, выздоровление, неполное улучшение, обострение с указанием, первое оно или повторное, его локализация, терминальная стадия.
Развернутый период болезни характеризуется выраженным угнетением нормального кроветворения, высоким бластозом костного мозга, за исключением малопроцентного лейкоза.
К полному улучшению относят состояния, при которых в пунктате костного мозга обнаруживается не более 5% бластных клеток или общее количество лимфоидных клеток менее 10%, из них бластных клеток менее 5%. Выздоровлением от острого лейкоза считается полная ремиссия на протяжении 5 лет и более.
Неполная ремиссия представляет собой довольно разнородную группу состояний, которую характеризует или отчетливое гематологическое улучшение (существенное уменьшение процента бластных клеток в костном мозге при увеличении процента нормальных клеток, сочетающееся с улучшением состава крови). Также под неполным улучшением понимают исчезновение бластных клеток из крови при сохранении бластоза костного мозга, или уменьшение количества бластных клеток в спинномозговой жидкости при ликвидации клинических симптомов нейролейкемии, или некоторое подавление других очагов лейкемической пролиферации вне костного мозга.
Обострение острого лейкоза может быть костномозговым (появление более 5% бластных клеток в пунктате) или местным – внекостномозговым с любой локализацией лейкемической инфильтрации.
Независимо от причины, вызвавшей улучшение, гематологическая и клиническая картина болезни имеет закономерную динамику. Если у больного была лейкемическая фаза болезни, то при эффективном лечении опухолевые клетки в крови часто теряют характерную структурность ядерного хроматина и превращаются в лимфоцитоподобные клетки, так называемые «леченые» клетки.
Употребляется понятие «клиническое улучшение». Под ним понимают улучшение общего состояния больного, исчезновение септических осложнений, кровоизлияний. Однако гематологическая картина болезни меняется мало.
Терминальному обострению лейкоза нередко предшествует частичное улучшение.
Терминальная стадия острого лейкоза на первый взгляд не имеет определенных черт, однако в развитии лейкоза наступает момент, когда все цитостатические средства не только оказываются неэффективными, но процесс прогрессирует и на их фоне: нарастает гранулоцитопения, тромбоцитопения, появляются некрозы на слизистых оболочках и спонтанные кровоизлияния.
Также к проявлениям терминальной стадии относится и возникновение очагов саркомного роста в коже, в миокарде, почках. Однако решающая роль в развитии терминальной стадии принадлежит полному угнетению нормальных ростков кроветворения, а не органным поражениям.
Отдельные формы лейкозов
Острый миелобластный и миеломонобластный лейкозы
Два вышеописанных лейкоза имеют гистохимические различия; однако их морфология и клиническая картина практически одинаковы. Миеломонобластный острый лейкоз может быть представлен клетками, каждая из которых имеет гистохимические признаки как моноцитарного, так и гранулоцитарного ряда; вместе с тем встречаются случаи, когда часть бластных клеток принадлежит к миелобластам, а часть – к монобластам.
Данную группу лейкозов часто в литературе объединяют понятием «нелимфобластные» лейкозы, наряду с промиелоцитарным, монобластным лейкозами и эритромиелозом.
Среди нелимфобластных острых лейкозов взрослых миелобластная и миеломонобластная формы составляют около 80–90%, а все нелимфобластные острые лейкозы у взрослых составляют около 85% всех острых лейкозов. У детей около 85% составляют лимфобластные острые лейкозы.
Выделяют формы миелобластного и миеломонобластного лейкоза.
По кардиологическому критерию выделена также форма миеломонобластного острого лейкоза с высокой эозинофилией в крови или только в костном мозге. Почти в 100% случаев у больных с этой формой лейкоза наблюдается инверсия хромосомы 16-й пары (Yunis, 1983).
В миеломонобластной форме в настоящее время выделен еще один особый вариант, по морфологии атипичных клеток и по синдрому ДВС подобный острому промиелоцитарному лейкозу. Цитохимическая характеристика клеток, несмотря на обильную азурофильную зернистость, соответствует острой миеломонобластной форме. Клетки такого лейкоза не содержат характерных для промиелоцитарного лейкоза кислых сульфатированных мукополисахаридов. Фибробласты костного мозга при этой форме миеломонобластного лейкоза, в противоположность промиелоцитарному лейкозу, хорошо растут в монослойной культуре. Терапия формы острого миеломонобластного лейкоза должна быть такой же, как и промиелоцитарного острого лейкоза.
Клиническая картина острого миелобластного и миеломонобластного лейкоза обычно обусловлена гематологическими нарушениями. Тяжелое начало болезни с высокой температурой, некрозами в горле характерно для случаев с глубокой первичной гранулоцитопенией (менее 750–500 гранулоцитов в 1 мкл крови).
У взрослых, как правило, при лейкозах вначале нет увеличения лимфатических узлов, печени, селезенки. У детей внекостномозговые поражения бывают несколько чаще. Напротив, при врожденных формах этих лейкозов органные и кожные поражения встречаются достаточно часто.
Нейролейкемия редко бывает в начале болезни, однако если не проводится ее профилактика, наблюдается приблизительно в четверти случаев как при улучшениях, так и при обострениях.
Увеличение селезенки при остром миелобластном и миеломонобластном лейкозе умеренное; часто при миелобластном лейкозе вначале селезенка не прощупывается, а лишь при обострении она иногда определяется в глубине подреберья. Обычно увеличение селезенки совпадает и с другими признаками: уход лейкоза из-под контроля ранее эффективных цитостатических препаратов, значительное угнетение нормальных ростков кроветворения. В некоторых случаях бывает и резкое увеличение селезенки, она достигает уровня пупка. Печень обычно не увеличивается, хотя, как правило, наблюдается инфильтрация ее паренхимы лейкозными клетками.
При остром миелобластном лейкозе опухолевое поражение легких наблюдается в 35% случаев, аналогичная картина имеет место и при других формах острого лейкоза, хотя, как правило, это поражение развивается в терминальной стадии.
Рецидив таких лейкозов обуславливается различными признаками: на фоне успешно поддерживающего лечения нарастает цитопения и появляются бластные клетки в периферической крови, а также возникают внекостномозговые очаги роста, определяющие соответствующую клиническую картину. Такие больные в период улучшения должны оставаться под непрерывным гематологическим контролем с обязательным исследованием крови не реже 3 раз в месяц и костного мозга не реже 1 раза в 1–3 месяца.
Смерть при данном заболевании может наступить на любой стадии процесса. Частой причиной смерти больных становятся отравление крови токсинами, выделяемыми бактериями, а также другие инфекционные осложнения, обусловленные цитостатическим агранулоцитозом, кровоизлияния, характеризующиеся глубокой тромбоцитопенией. У детей данные формы могут протекать мягче, чем у взрослых, иногда удается получить улучшение.
Картина крови
Гематологическая картина в момент диагностирования процесса может быть различной: умеренная анемия нормо– или слегка гиперхромного типа, лейкоцитоз с бластами в крови или лейкопения с наличием или отсутствием бластов, нормальное количество тромбоцитов или тромбоцитопения различной выраженности. В отдельных случаях данная форма острого лейкоза может начинаться с уже описанной так называемой предлейкемической стадии: парциальная цитопения или панцитопения, длительное отсутствие бластных клеток в крови и невысокое их содержание в костном мозге.
При миелобластном и миеломонобластном лейкозе бластные клетки содержат в цитоплазме азурофильную зернистость, нередко четко видимые в световом и электронном микроскопе тельца Ауэра, которые являются прогностически благоприятным признаком.
Тельца Ауэра при остром миелобластном лейкозе, как правило, выражены трубчатыми структурами, ориентированными линейно, и гораздо реже гранулярными образованиями. При электронной микроскопии можно видеть переходные формы от азурофильных гранул к тельцам Ауэра, содержащим лизосомальные ферменты: кислую фосфатазу и пероксидазу. Присутствие гранул в цитоплазме миелобластов в некоторых случаях может выявляться только цитохимически. Форма ядра бластных клеток обычно круглая, иногда с небольшим вдавлением или неправильная, но соотношение ядра и цитоплазмы всегда в пользу ядра.
В течение болезни бластные клетки описываемой формы лейкоза претерпевают закономерные изменения: ядро становится не круглым, а неправильным, цитоплазма из узкого ободка делается широкой и клетки приобретают вместо круглых неправильные очертания. Зернистость, обнаруживаемая в начале болезни в большом проценте клеток, во многих из них становится невидимой при обострении, реакция на пероксидазу в миелобластах в этой стадии тоже нередко отрицательна, тогда как в начале болезни она в большинстве случаев положительна, даже в миелобластах без зернистости.
Прогноз заболевания определяется возрастом больного и тем, есть или нет у него улучшение. Гораздо меньшее значение, чем при остром лимфобластном лейкозе, имеет распространенность процесса.
Частота улучшений при остром миелобластном и миеломонобластном остром лейкозе составляет в условиях современного лечения 60–80%. Длительность улучшения достигает 1–2 лет, при этом продолжительность жизни больных может превышать 3 года. Выздоравливают до 10% больных всех возрастов.
Острый промиелоцитарный лейкоз
В 1957 г. ученым Hillestad выделена самостоятельная форма острого лейкоза, для которой характерны особая морфология бластных клеток, содержащих обильную крупную зернистость, тяжелые кровоизлияния и быстрота течения. Название «промиелоцитарный» лейкоз получил из-за внешнего сходства опухолевых клеток с промиелоцитами: крупная обильная зернистость заполняет цитоплазму и располагается на ядре. Однако ядро этих клеток атипично, и по всем остальным морфологическим особенностям, в частности гистохимическим, они отличаются от промиелоцитов.
Особенности клинической картины острого промиелоцитарного лейкоза характеризуются в выраженности кровоизлияний, которые часто бывают первым признаком болезни. На местах травм развиваются кровотечения, в половине случаев отмечаются маточные, носовые кровотечения, кровоподтеки. Данные проявления отмечаются у большинства больных на фоне умеренной тромбоцитопении, при показателях выше 2 × 104 в 1 мкл, и в отдельных случаях более чем 1 × 105 в 1 мкл.
Первые признаки кровоточивости, как правило, отмечаются за несколько месяцев до развития выраженной клинической картины, при этом признаки опухолевой интоксикации, слабость и потливость нарастают крайне медленно. Судя по инфильтрации костного мозга, масса опухоли долго остается сравнительно небольшой. Процент бластных клеток в костном мозге даже в конце болезни обычно не более 75–85%, а инфильтрация трубчатых костей бластными клетками нередко отсутствует. При этом редко увеличиваются селезенка и печень, лимфатические узлы практически не вовлекаются. На основании всего вышеперечисленного острый промиелоцитарный лейкоз относят к «медленным» лейкозами.
Яркая картина болезни, которая зачастую представляется врачу, обычно характеризует собой ее финал на фоне пока еще относительно умеренного бластоза костного мозга.
В механизме развития кровоизлияний при этой форме лейкоза решающая роль принадлежит ДВС. В тех случаях, когда данный процесс становится бурным и непрекращающимся, он заканчивается молниеносной смертью больных от кровоизлияния в мозг.
Лабораторные показатели крови
Характерно разнообразие бластных клеток. Большинство клеток имеют цитоплазматические выросты, напоминающие ложноножки. Цитоплазма окрашивается в голубой цвет различных оттенков по Романовскому – Гимзе, практически всегда густо заполнена довольно крупной разнообразной фиолетово-бурой зернистостью, многочисленной и на ядрах. В ряде клеток имеется два типа гранул: более крупные – темно-фиолетовые и более мелкие – фиолетово-розовые. В цитоплазме лейкозных клеток нередко обнаруживаются тельца Ауэра.
По особенностям морфологии лейкозных клеток выделяют два варианта острого промиелоцитарного лейкоза: типичный – макрогранулярный, а также микрогранулярный, который встречается приблизительно в 20% всех случаев данной формы лейкоза. В типичном варианте основную массу лейкозных клеток составляют элементы, имеющие зернистость, похожую по размерам на зернистость базофилов и тучных клеток, при этом их небольшой процент составляют элементы с мелкой, иногда пылевидной азурофильной зернистостью. При варианте, определяемом как микрогранулярный, такие мелкозернистые клетки преобладают. Также они отличаются небольшими размерами, неправильными контурами, уродливостью ядер, часто дву– или многодольчатых. При микрогранулярном варианте чаще, чем при макрогранулярном, наблюдаются лейкоцитоз в крови и выход лейкозных клеток в кровь.
Начало острого промиелоцитарного лейкоза зачастую сопровождается нормальными или слегка пониженными показателями красной крови. В 50% случаев уровень гемоглобина выше 100 г/л. Содержание тромбоцитов у большинства больных значительно снижено. Число лейкоцитов, как правило, также снижено (менее 1 × 103 в 1 мкл).
Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза возможна уже на основании обычного анализа морфологии лейкозных клеток. Цитохимический тест подтверждает диагноз: гранулы патологических клеток содержат кислые сульфатированные мукополисахариды. Этот тест является специфичным для острого промиелоцитарного лейкоза.
Течение
В развитии и кровотечений, и токсикоза важная роль принадлежит самим лейкозным клеткам, содержащим и на поверхности, и в цитоплазматических гранулах избыток тромбопластина. Распад этих клеток, выход тромбопластина и лизосомальных протеаз провоцирует развитие ДВС-синдрома. О роли лейкозных клеток говорит резкое изменение картины болезни после начала эффективного цитостатического лечения: иногда уже на 2-й день падает температура и прекращается кровоточивость, хотя никакого восстановления кроветворения еще нет, а реализуется лишь цитостатический эффект.
Дифференциальная диагностика
Микрогранулярный вариант острого промиелоцитарного лейкоза приходится дифференцировать с вариантом миеломонобластного лейкоза, характеризующимся сходной морфологией клеток и таким же, как при промиелоцитарном лейкозе, синдромом ДВС. Дифференциальным признаком служат цитохимические особенности клеток: яркая реакция на α-нафтилэстеразу, подавляемую фторидом натрия, положительна у миеломоноцитарных клеток, в отличие от промиелоцитарных. Отличают острый промиелоцитарный и сходный с ним миеломонобластный варианты острого лейкоза и особенности роста фибробластов костного мозга в культуре: при остром промиелоцитарном лейкозе они практически не дают роста в монослойной культуре, тогда как фибробласты костного мозга при остром миеломонобластном лейкозе хорошо растут in vitro (в пробирке).
Прогноз
Частота улучшений превышает 80%. Участились случаи многолетнего течения процесса, когда улучшение составляет 2–3 года и более.
Острый монобластный лейкоз
Монобластная форма острых лейкозов наблюдается у 6–8% взрослых и у 2,6% детей.
Клиническая картина данной формы лейкоза мало отличается от острого миелобластного лейкоза, хотя чаще выражены интоксикация и повышение температуры. Гораздо чаще выявляются осложнения, связанные с нейтропенией, среди которых преобладают некротические изменения слизистой оболочки рта и глотки, чему способствует характерная для этой формы острого лейкоза лейкемическая инфильтрация десен, ведущая к гипертрофии сосочков. Воспаление языка может быть обусловлено и самой нейтропенией.
При монобластном остром лейкозе процесс локализуется в основном в костном мозге, но отдельные группы лимфатических узлов и селезенка могут быть увеличены. Нередко развивается инфильтрация миндалин и десен, а на поздних этапах прогрессии возможно появление инфильтратов во всех внутренних органах и лейкемидов в коже, на серозных оболочках.
Лабораторные показатели крови
Данный лейкоз характеризуется крупными бластными клетками, имеющими бобовидное, с неглубоким вдавлением, структурное ядро с несколькими нуклеолами. Цитоплазма таких клеток меньше, чем у моноцита, однако больше, чем у миелобласта, ее цвет бывает разных оттенков – от серо-голубого до интенсивно синего. Иногда такие клетки встречаются только в костном мозге, а в крови имеются более зрелые элементы, напоминающие моноциты, иногда почти ничем не отличимые от них. Встречаются случаи монобластного лейкоза с нейтрофилезом в крови и с «омоложением» лейкограммы до миелоцитов. Количество тромбоцитов обычно снижается.
При монобластном лейкозе в крови и костном мозге могут быть бластные клетки с круглым ядром и узким ободком цитоплазмы, и только цитохимические особенности свидетельствуют об их принадлежности к элементам моноцитарной природы.