При монобластном лейкозе в крови и костном мозге могут быть бластные клетки с круглым ядром и узким ободком цитоплазмы, и только цитохимические особенности свидетельствуют об их принадлежности к элементам моноцитарной природы.
Особенностью данной формы острого лейкоза служит цитохимическая характеристика моноцитарных элементов: они дают положительную реакцию на неспецифическую α-нафтилэстеразу и α-нафтилэстеразу, подавляемую фторидом натрия.
В сыворотке и моче больных монобластным и миеломонобластным лейкозами содержится много лизоцима (мурамидазы) – фермента, содержащегося в большом количестве в нормальных моноцитах.
В ряде случаев острого монобластного и миеломонобластного лейкоза возможно появление в сыворотке иммуноглобулина G или М. В подобных случаях учеными при помощи иммунофлюоресцентного метода было доказано, что иммуноглобулины находятся на лейкозных клетках (Law et al., 1976).
Частота полного улучшения при остром монобластном лейкозе в условиях современного лечения такая же, как при остром миелобластном лейкозе, – более 60%.
Острый эритромиелоз (болезнь Ди Гульельмо)
Острый эритромиелоз встречается у взрослых приблизительно в 5% случаев всех форм нелимфобластных острых лейкозов, у детей – не более чем в 1%.
В анамнезе больных острым эритромиелозом имеется, как правило, лучевая или химиотерапия, данная форма острого лейкоза наиболее часто описывается в качестве вторичного лейкоза у лиц, больных лимфогранулематозом, миеломной болезнью, эритремией.
Клиника
В большинстве случаев начало острого эритромиелоза характеризуется анемическим синдромом, который нарастает медленно, сопровождается легкой желтушностью. Анемия обычно умеренно гиперхромная, в крови у больного встречаются эритрокариоциты, при этом ретикулоцитов не более 1–3%. Картина крови может быть и алейкемической, но по мере развития болезни наступает лейкемизация: в кровь выходят или эритрокариоциты, или бласты, или те и другие. Лейкопения, тромбоцитопения нередко наблюдаются уже с самого начала, иногда появляются позже. Билирубин несколько повышен за счет непрямой фракции.
В отличие от предыдущих форм острого лейкоза, где диагностика базировалась на обнаружении в пунктате костного мозга атипических бластных клеток, при остром эритромиелозе пунктат часто сам по себе становится загадкой.
Картина костного мозга и крови
Для данного заболевания характерно резкое увеличение содержания клеток красного ряда в костном мозге. Такая картина встречается при гемолитических и В12-дефицитной анемиях, при неэффективном кроветворении любой природы, а именно при разрушении эритрокариоцитов. В отличие от других форм острого лейкоза при остром эритромиелозе дифференцировка опухолевых клеток красного ряда происходит нередко до стадии полихроматофильных и оксифильных эритрокариоцитов или до эритроцитов. Однако наряду с клетками красного ряда, иногда атипичными, многоядерными, в костном мозге, а позже и в крови появляются бластные элементы, которые и позволяют поставить диагноз.
По морфологии бластных клеток эритромиелоз подразделяется на два варианта: собственно эритромиелоз, при котором субстрат опухоли представлен эритрокариоцитами и недифференцируемыми бластами, и эритролейкоз, при котором наряду с эритрокариоцитами много и миелобластов.
При первом варианте происходит постепенный переход к преобладанию недифференцируемых бластов, при втором – к миелобластозу. Клинические различия между этими вариантами неотчетливы.
В тех случаях, когда отмечается выраженное угнетение нормальных ростков кроветворения (лейко-, тромбоцитопения, анемия, содержание ретикулоцитов не более 2–3%), а в костном мозге – обилие уродливых эритрокариоцитов и много атипичных недифференцированных бластных клеток или миелобластов, диагноз острого эритромиелоза становится очевидным. Если же морфологически клетки красного ряда мало отличаются от нормальных, недифференцированных бластных клеток немного (до 10%), а в периферической крови нет отчетливых признаков угнетения нормальных ростков кроветворения, то с определенностью диагностировать острый эритромиелоз не удается.
В этой ситуации обнаружение в трепанате пролифератов недифференцированных клеток свидетельствует в пользу данного диагноза. В случае острого эритромиелоза в динамике обязательно должен нарастать процент бластных клеток в костном мозге.
До точного определения диагноза ни в коем случае не следует проводить цитостатическое лечение. До такого момента следует в терапии использовать малые дозы преднизолона, симптоматическую терапию (переливание крови при глубокой анемии), для того чтобы не затруднять дальнейшую диагностику.
В диагностике эритромиелоза существенную роль играет исследование хромосомного аппарата клеток костного мозга: при обнаружении в клетках красного ряда анеуплоидного клона диагноз можно считать доказанным.
Анеуплоидия при данном заболевании встречается приблизительно в 40% случаев. Беспорядочная (без образования клонов) анеуплоидия в красном ростке не является признаком опухолевого роста, так как этот феномен встречается и при гемолитических анемиях, и при пернициозной анемии. Острый эритромиелоз отличается изменениями в хромосомном наборе лейкозных клеток: чаще, чем при других формах лейкозов, встречаются разнообразные структурные изменения хромосом.
Морфология эритроцитов при эритромиелозе бывает различной. Обычно, как и при других острых лейкозах, несмотря на анемию, нет анизоцитоза, пойкилоцитоза. Если анизоцитоз и есть, то он не столь резкий, как при В12-дефицитной анемии, также нет характерной для нее полисегментации нейтрофилов. Зачастую наблюдается гиперхромия эритроцитов с увеличением цветового показателя до 1,2–1,3.
Какой-либо типичной патологии внутренних органов при остром эритромиелозе нет. Лимфатические узлы обычно не увеличены; печень и селезенка, как и при других формах острого лейкоза, могут увеличиваться, но чаще остаются в норме.
Динамика гематологических показателей может иметь два направления: в одном случае нарастает число бластных клеток как в костном мозге, так и в периферической крови, вплоть до почти полного вытеснения патологического красного ростка, в других – до самого конца в костном мозге сохраняется высокое содержание элементов красного ряда при умеренном нарастании процента бластных клеток. Следует отметить, что как в одном, так и в другом случае закономерно усиливаются гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. Как и при других формах острого лейкоза, недостаточность кроветворения становится причиной смерти больных.
Несмотря на сравнительную редкость полного улучшения, острый эритромиелоз не отличается быстрым прогрессированием. Средняя продолжительность жизни больных – около 6 месяцев, а 20% больных живут около 2 лет и более. Вместе с тем обычно не удается замедлить процесс, получить отчетливое улучшение в составе крови на фоне лечения цитостатическими препаратами и переливаний эритроцитной массы.
Острый мегакариобластный лейкоз
К достаточно редким формам относится и острый мегакариобластный лейкоз.
В крови и костном мозге наряду с недифференцируемыми клетками присутствуют и мегакариобласты: элементы с грубоватым и гиперхромным ядром, узким ободком цитоплазмы, имеющей нередко неровный контур из-за своеобразных отростков. При изучении мегакариобластов методом электронной микроскопии с использованием цитохимической окраски на миелопероксидазу в них было обнаружено специфическое расположение фермента (Breton – Gorius). Вышеописанная методика применяется для идентификации мегакариобластов. Мегакариобластная природа клеток определяется не только с помощью электронной микроскопии в сочетании с цитохимическим исследованием на пероксидазу, но также с помощью антипластиночных антисывороток, выявляющих на клетках данного ряда специфические маркеры.
При такой форме в крови и костном мозге нередко встречаются уродливые мегакариоциты, осколки их ядер и скопления тромбоцитов. Уровень тромбоцитов в крови, как правило, превышает норму.
Клиническая картина острого мегакариобластного лейкоза большей частью лишена специфических особенностей. В исходе болезни наблюдаются подавление нормальных ростков миелопоэза и другие признаки терминальной стадии. В ряде случаев острый мегакариобластный лейкоз может иметь клинико-гематологическую картину острого малопроцентного лейкоза, а по гистологии костного мозга – картину миелофиброза. Такая форма мегакариобластного лейкоза характеризуется невысоким процентом бластных клеток в костном мозге и крови, полиморфно-клеточным составом костного мозга, нередко выраженным мегакариоцитозом в костном мозге и диффузным миелофиброзом, иногда и остеомиелосклерозом. Миелофиброз, как правило, не позволяет на протяжении всей болезни получить пунктат костного мозга. Цитологический и цитохимический анализ бластных клеток, выходящих в кровь, большей частью не выявляет в них специфических признаков принадлежности к какому-либо ростку кроветворения.
Данную форму острого лейкоза трудно отличить от сублейкемического миелоза с цитопенией и ранним появлением бластных клеток в костном мозге и крови.
Миелофиброз и невысокое содержание редко делящихся бластов затрудняют цитостатическую терапию, необходимую из-за глубокой цитопении. В большинстве случаев цитостатическая терапия не дает хорошего эффекта и даже усугубляет цитопению. Наиболее эффективным методом лечения острого мегакариобластного лейкоза с выраженным миелофиброзом является пересадка костного мозга.
Острый малопроцентный лейкоз
Острый малопроцентный лейкоз – любой острый лейкоз с невысоким, независимо от лечения, и медленно нарастающим бластозом в крови и в костном мозге. По FAB-классификации, малопроцентный острый лейкоз – рефрактерная анемия с бластозом менее 30. Опухолевая прогрессия приводит эту форму лейкоза к тотальному бластозу с плохим ответом на цитостатическую терапию. Редкие улучшения, как правило, оказываются кратковременными.
Нередко трудно отличить острый малопроцентный лейкоз от сублейкемического миелоза с невысоким лейкоцитозом или даже с лейкопенией. В дифференцировке этих форм лейкоза помогает культура костного мозга: агаровая, характеризующая гранулоцитарно-моноцитарные клетки-предшественницы, и монослойная культура фибробластов костного мозга. При остром малопроцентном лейкозе гранулоцитарно-моноцитарные клетки-предшественницы в агаре дают низкую эффективность колониеобразования, в то время как при сублейкемическом миелозе рост агаровых колоний имеет гиперпластический тип – эффективность колониеобразования высокая. Фибробласты костного мозга при остром малопроцентном лейкозе имеют высокую эффективность колониеобразования в культуре, а при сублейкемическом миелозе, как правило, вообще не удается обнаружить роста колоний фибробластов.
Вторичные острые нелимфобластные лейкозы
К этой группе относятся индуцированные цитостатиками, радиацией и химическими мутагенами лейкозы, возникшие у больных другими формами гемобластозов, лимфогранулематозом, у лиц с эпителиальными опухолями и с неопухолевыми заболеваниями.
Вторичные лейкозы, как правило, не дают улучшений, или улучшения бывают очень короткими. В целом процесс занимает менее полугода.
Острый лимфобластный лейкоз
Острый лимфобластный лейкоз чаще поражает детей. Его пик приходится на 2–4 года. Среди взрослых эта форма острого лейкоза встречается у 10–15% больных.
К моменту диагностирования острого лимфобластного лейкоза опухоль уже достаточно велика, и ее масса достигает, как правило, 1 × 1012 клеток на 1 м2 поверхности тела и составляет около 3–4% его массы тела. Такое число лейкозных клеток может образоваться за 1–3 месяца болезни при удвоении числа лейкозных клеток в костном мозге за 4–10 дней. К моменту наступления улучшения от преднизолона и винкристина содержание лейкозных клеток снижается до 1 × 108 – 1 × 109 на 1 м2.
Особенность клинической картины данного лейкоза у детей заключается в частом увеличении лимфатических узлов и селезенки. В зависимости от места преимущественного увеличения лимфатических узлов меняются и признаки заболевания. При их локализации в области грудной клетки у больных появляется сухой кашель, одышка; увеличенные мезентериальные узлы могут вызывать боли в животе. Характерны боли в голенях. Однако начало острого лимфобластного лейкоза у детей достаточно редко сопровождается глубоким угнетением кроветворения, обычно отмечаются лишь нормохромная анемия и умеренная лейкопения.
Картина крови
Клиническое начало болезни может совпадать с алейкемической и лейкемической фазой. Нередко появляются неспецифические изменения в крови, связанные с нарушением структуры костного мозга: единичные эритрокариоциты, миелоциты, промиелоциты – признаки миелемии. Пункция костного мозга, выявляющая бластные клетки в большом проценте, разрешает все диагностические трудности.
Морфология бластных клеток имеет некоторые особенности: ядро с нежной сетью хроматина, как у всех бластов, обычно круглое, имеет 1–2 крупные нуклеолы во многих ядрах, цитоплазма зернистости не содержит. Как и при всех острых лейкозах, форма ядра в процессе болезни меняется: оно становится неправильным, его размеры растут; также увеличивается и ободок цитоплазмы.
Специфические гистохимические особенности этого лейкоза: бластные клетки не обнаруживают пероксидазы, фосфолипидов, эстераз, а гликоген, выявляемый PAS-реакцией, распределяется в цитоплазме глыбками в виде ожерелья вокруг ядра.
Изучение Т– и В-маркеров на бластных клетках острого лимфобластного лейкоза показало, что он представляет собой неоднородную группу. Имеются по крайней мере 3 формы этого лейкоза, выявляемые по антигенным маркерам: острый лимфобластный лейкоз с бластными клетками, имеющими маркеры В-лимфоцитов, маркеры Т-лимфоцитов и не имеющими маркеров Т– или В-лимфоцитов.
К В-форме острого лимфобластного лейкоза относятся лейкемизирующиеся стадии лимфосарком, лимфосаркомы Беркитта, очень редкие бластные кризы хронического лимфолейкоза. Лейкозным клеткам при этой форме свойственна высокая плотность IgM на их поверхности.
Клинически более четко изучены особенности Т-формы острого лимфобластного лейкоза. Вышеописанная форма наиболее часто выявляется у детей старшей возрастной группы, при этом средний возраст больных составляет 10 лет. Согласно большинству данных средняя продолжительность жизни больных с этой формой острого лейкоза составляет менее 24 месяцев, обострение в половине случаев начинается с экстрамедуллярного роста – чаще с поражения нервной системы.
Бластные клетки по своей антигенной структуре скорее напоминают тимоциты и претимоциты, чем периферические Т-клетки. Также данные клетки сохраняют некоторые функциональные свойства супрессоров. Цитохимической особенностью Т-бластов является высокая активность кислой фосфатазы, ее локализованность в цитоплазме.
Общая характеристика острого лимфобластного лейкоза относится преимущественно к его ни Т-, ни В-форме, включающей около 70% случаев.
По антигенным и энзиматическим особенностям представляющие ни Т– ни В-форму клетки лишены детерминант периферических Т– и В-лимфоцитов. Однако такие клетки имеют черты предшественников тимоцитов: реагируют с антисывороткой к тимусным антигенам, с некоторыми антисыворотками хронического лимфолейкоза, содержат много дезоксинуклеотидилтрансферазы. Следующей особенностью данных клеток является то, что они имеют много Ia-антигена, свойственного В-клеткам.
В остром лимфобластном лейкозе, кроме 3 основных выделенных по антигенным маркерам лимфоцитов форм (Т-острый лимфобластный лейкоз, В-острый лимфобластный лейкоз и ни Т– ни В-острый лимфобластный лейкоз), определено еще несколько.
Новые формы в основном отделились от ни Т– ни В-формы. Так, выделена пре-В-форма острого лимфобластного лейкоза: представляющие его бласты относятся к ранним клеткам – предшественницам В-лимфоцитов, так как они содержат цитоплазматический иммуноглобулин – тяжелую цепь IgM – и не имеют иммуноглобулинов на поверхности. Вышеописанная форма острого, по существу, В-клеточного лейкоза отличается значительно более благоприятным течением, чем В-форма.
От ни Т– ни В-формы отделился лейкоз, представленный лимфобластами с теми же антигенными маркерами, но содержащими Ph′-хромосому. Эта форма острого лимфобластного лейкоза встречается у детей старшего возраста – после 10 лет; она течет неблагоприятно, давая короткое улучшение.
В небольшом проценте случаев встречается острый лимфобластный лейкоз, бласты которого относятся по иммунологической характеристике к пре-Т-лимфоцитам, к клеткам-предшественницам Т-лимфоцитов. В отличие от пре-В-формы острого лимфобластного лейкоза пре-Т, как и другие Т-клеточные острые лейкозы, относится к неблагоприятным по течению формам.
Т-клеточные формы острого лимфобластного лейкоза могут сопровождаться высокой эозинофилией. В крови при этом бывает лейкоцитоз, эозинофилия достигает 80–90%, а бластные клетки могут отсутствовать. Высокая эозинофилия требует пункции костного мозга, при которой в случае лейкоза находят высокий процент бластных клеток. В ремиссии эозинофилия исчезает и появляется вновь, иногда как первый признак рецидива.
У детей увеличение подчелюстных лимфатических узлов встречается часто из-за хронического тонзиллита, а увеличение селезенки – обычная реакция на инфекцию. Лейкозная инфильтрация лимфатических узлов придает им плотность (узлы обычно безболезненны), чаще увеличиваются надключичные лимфатические узлы, а не подчелюстные, как при тонзиллите. В сомнительных случаях всегда показана пункция органа: особенно это касается селезенки, так как в ней может быть местный рецидив с почти сплошным содержанием бластов в пунктате. Своевременная диагностика острого лимфобластного лейкоза как «быстрого» лейкоза имеет важнейшее значение не только из-за стремительности самого процесса, но и из-за заноса патологических клеток в мозговые оболочки.