5.2.3.5. Прямые вазодилататоры гидралазинового ряда
Краткие клинико-фармакологические сведения . К прямым вазодилататорам относят препараты, наиболее прямо действующие на гладкомышечные клетки сосудов, прежде всего артериол и других резистивных сосудов микроциркуляторного русла. На первом месте здесь гидралазиновые препараты – гидралазин (апрессин). И все же кроме прямого спазмолитического действия на миофибриллы, какая-то часть патогенетического гипотензивного действия приходится на понижение центрального симпатического тонуса. Конечный гемодинамический механизм снижения артериального давления базируется на снижении общего периферического сосудистого сопротивления.
Побочные эффекты со стороны ЦНС обычно отсутствуют или они незначительны. Бывает головная боль, головокружение. (Другие побочные эффекты – см. табл. 5.16.)Влияние гидралазина на психофизиологические профессионально значимые качества водителей транспортных средств, по данным специальных исследований. Применение апрессина не вело у машинистов локомотивов, судя по динамике показателей готовности к экстренному действию, к ухудшению их психофизиологического профессионально значимого статуса. Это видно как по усредненным (рис. 5.6), так и по индивидуальным (табл. 5.6) показателям.
Рис. 5.6. Динамика среднегрупповых показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в мс) у машинистов локомотивов при лечении апрессином. Доза: 30 мг/сут. (n – 12; при сопоставлении первых двух столбцов р>0,05)
Таблица 5.6 Динамика индивидуальных качественных показателей готовности к экстренному действию (ГЭД) у машинистов локомотивов при лечении апрессином
Тем самым прямые вазодилататоры гидралазинового типа (апрессин) не снижают психофизиологические качества водителей.
5.2.3.6. Препараты центрального действия
Рассмотрены препараты клонидина, метилдопы, раувольфии и барвинка. Последние практически уже не применяются, но результаты по их тестированию представляют научный интерес и в настоящее время. Агонисты имидазолиновых рецепторов специальных исследований на предмет их влияния на психофизиологические профессионально значимые качества водителей не прошли и потому здесь не обсуждаются. (Вместе с тем они в рассматриваемом плане, судя по общефармакологическим данным, могут оказаться достаточно перспективными.)Краткие клинико-фармакологические сведения
Препараты клонидина (клонидин, катапресап, гемитон, клофелип) обладают выраженным гипотензивным эффектом. В настоящее время они стали применяться реже из-за значительного седативного эффекта и по некоторым другими причинам.
Являются стимуляторами (агонистами) α2-адренорецепторов, расположенных в стволе головного мозга. Непосредственный гемодинамический гипотензивный механизм – снижение сердечного выброса и общего периферического сосудистого сопротивления. При прекращении приема препарата имеется гипертензивный «синдром отмены».
Весьма существенно, что с рассматриваемых позиций основные препараты этой группы обладают достаточно сильным седативным действием, ведут к сонливости, депрессии, усталости (другие побочные эффекты – со стороны ЦНС и др. см. в табл. 5.16). Гуанединсодержащий аналог – гуанфацин (эстулик) обладает несколько меньшим седативным эффектом.
Препараты метилдопы. Препараты этой группы (метилдопа, альдомет, допегит и др.), так же как и предыдущей, являются стимуляторами центральных α2-адренорецепторов (с несколько иным интимным механизмом). Отсюда следует снижение симпатической активности, ведущее к снижению сердечного выброса и общего периферического сосудистого сопротивления, что и является гемодинамическими механизмами снижения артериального давления.
Среди побочных эффектов со стороны ЦНС, имеющих отношение к профессионально значимым качествам водителя, отмечаются сонливость, депрессия и иные небольшие психические расстройства, головная боль, головокружения и еще целый ряд более редких, в том числе раритетных, проявлений. В целом же у препаратов метилдопы имеется очень много возможных нежелательных воздействий (см. табл. 5.16).Препараты раувольфии рассматриваются как в группе центрального действия, так и в отдельной группе симпатолитиков. Ослабление адреноэргических влияний на резистивные сосуды ведет к снижению общего периферического сосудистого сопротивления. Одновременно идет достаточно выраженное воздействие на центральную нервную систему, в мозге снижается содержание норадреналина, дофамина и серотонина. Отсюда их нейролептическое действие.
Основными препаратами являются резерпин и раунатин. Последний действует мягче. У него значительно слабее нейролептический эффект, артериальное давление снижается постепенно с максимумом действия к концу второй недели.
Основными побочными эффектами препаратов этой группы со стороны ЦНС являются: седативный, выраженная сонливость, головокружения, депрессия, снижение концентрации внимания. (Для резерпина, который применяется в психоневрологической практике как нейролептик, некоторые из этих эффектов нельзя даже называть побочными. Они являются в определенной мере побочными только если рассматривать препарат исключительно с гипотензивных позиций.) Другие побочные явления – см. в табл. 5.16.
Препараты раувольфии в настоящее время в чистом виде для лечения артериальной гипертонии применяются редко. Но они входят в комбинированные препараты, которые продолжают иметь достаточно широкое применение. Среди них на одном из первых мест – адельфан.Препараты барвинка – винкапан, винкатон, винканор, девинкан – оказывают очень мягкий гипотензивный эффект, улучшают мозговое кровообращение, оцениваются как обладающие умеренным седативным действием.
Влияние антигипертензивных препаратов центрального действия на психофизиологические профессионально значимые качества водителей транспортных средств, по данным специальных исследований. У всех этих препаратов имеет место выраженное отрицательное влияние на ГЭД, что видно и по средним показателям, и по индивидуальным – рис. 5.7, табл. 5.7. (Хотя при приеме допегита изменение ГЭД менее достоверно, но с учетом изменений индивидуальных показателей его отрицательное действие в рассматриваемом плане сомнений не вызывает.)
Рис. 5.7. Динамика среднегрупповых показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в мс) у машинистов локомотивов при лечении антигипертензивными препаратами центрального действия. Дозы: гемитон – 0,225 мг/сут.; допегит – 0,75 г/сут.; резерпин – 0,75 мг/сут.; винкапан – 30 мг/сут. (п чел.: гемитон 14, допегит 11, резерпин 15, винкапан 22; * р < 0,05, ** р< 0,1 при сравнении с фоновыми показателями)
Таблица 5.7 Динамика индивидуальных качественных показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в с) у машинистов локомотивов при лечении антигипертензивными препаратами центрального действия
Динамика показателей реактивной тревоги по Спилбергеру изучена при приеме в указанных дозах допегита и резерпина. К 7-му дню приема отмечается тенденция к снижению средних показателей, а при приеме резерпина статистически значимое снижение по сравнению с фоном (р<0,05) остается и через 3 дня после отмены семидневного курса.
Изучение действия препаратов из данной группы – клофелина, эстулика и раунатина – на скорость профессионально значимых реакций шоферов методами хронорефлексометрии дало следующие результаты (Эльгаров А.А., Арамисова P.M., 2001). Клофелин вел к удлинению времени латентного (от 0,821 ±0,015 до 1,731 ± 0,015 с; р < 0,001) и моторного (от 0,242±0,024 до 0,346 ±0,001 с; р< 0,001) отрезков зрительно-моторной реакции. Увеличивалось также число ошибок и ухудшалась точность слежения за движущимся объектом (средние изменялись статистически высоко значимо – р< 0,001). В том же направлении по всем этим показателям действовал эстулик. Также существенно снижал соответствующие качества шоферов раунатин, в частности при его приеме увеличивалось значимо (р<0,05) число ошибок. Вообще, мнение об опасности применения водителями препаратов раувольфии уже давно практически едино. Такое же отношение к препаратам метилдопы.
Таким образом, антигипертензивные препараты центрального действия – из групп клонидина, метилдопы, раувольфии и барвинка – явно снижают психофизиологические профессионально значимые качества водителей транспортных средств. Они не могут быть рекомендованы в рутинной практике лечения артериальной гипертонии у водителей без отрыва от работы.
Таким образом, антигипертензивные препараты центрального действия – из групп клонидина, метилдопы, раувольфии и барвинка – явно снижают психофизиологические профессионально значимые качества водителей транспортных средств. Они не могут быть рекомендованы в рутинной практике лечения артериальной гипертонии у водителей без отрыва от работы.
5.2.3.7. Диуретики
Краткие клинико-фармакологические сведения . Диуретики относятся к одной из первых линий антигипертензивных в лечении гипертонической болезни. Они снижают артериальное давление через снижение массы циркулирующей крови с последующим присоединением снижения общего периферического сосудистого сопротивления. В основе лежит натрийуретический и следующий за ним диуретический эффект.
Диуретики, по крайней мере некоторые препараты из них, могут оказывать прямое и опосредованное влияние и на ЦНС. Сонливость бывает при приеме спиронолактона, ксипамида (аквафора), индапамида и некоторых других препаратов. Достаточно типичны слабость, головокружения, головная боль, снижение скорости реакций. Иногда отмечается также повышенная нервозность, тревога, легкие психические расстройства (спиронолактон). (Другие побочные эффекты – см. табл. 5.16.)Влияние диуретиков на психофизиологические профессионально значимые качества водителей транспортных средств, по данным специальных исследований. Отрицательной динамики ГЭД у машинистов локомотивов при приеме бринальдикса, триампура и верошпирона в средних величинах практически не отмечается (рис. 5.8). Однако таковая отмечена при анализе индивидуальных показателей у некоторых лиц (табл. 5.8). Лучшим здесь из четырех указанных препаратов оказался бринальдикс, худшим – гипотиазид. (При приеме гипотиазида средние показатели ГЭД оказывались сниженными.)
Рис. 5.8. Динамика среднегрупповых показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в мс) у машинистов локомотивов при лечении диуретиками. Дозы: гипотиазид – 50 мг/сут.; бринальдикс – 20–40 мг/сут.; триампур – 1–2 таб. на прием; верошпирон – 75 мг/сут. (п чел.: гипотиазид 11, бринальдикс 12, триампур 11, верошпирон 10; * р < 0,1 при сравнении с фоновым показателем)
Таблица 5.8 Динамика индивидуальных качественных показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в с) у машинистов локомотивов при лечении диуретиками
Ю.Н. Чернов с соавт. (2004) при изучении влияния индапамида (в сочетании с атенололом) на скорость простой и сложной зрительно-моторной реакций у широкой группы лиц, связанных с движением поездов, показали, что данные показатели не ухудшаются.
Для авиапилотов в методических указаниях 1987 г. среди препаратов, допущенных к применению без отрыва от работы, значился гипотиазид. В последующих методических письмах он и другие диуретики уже не значились (Анитов Ю.М., 2003).
Таким образом, изученные диуретики несколько различаются в плане возможного отрицательным действием на психофизиологические профессионально значимые качества водителей. Худшими являются верошпирон и гипотиазид. По данной группе препаратов для уточнения рассматриваемого вопроса нужны дальнейшие исследования, в том числе с включением и других диуретиков.
5.2.3.8. Сравнительная оценка и индивидуальность реакций
Сравнительная оценка антигипертензивных с рассматриваемых позиций целесообразно приводится по данным специальных исследований. При этом, однако, не упускаются из вида и общие клинико-фармацевтические сведения о побочном действии препаратов на соответствующие функции ЦНС и степень их вероятности. Поскольку отсутствуют унифицированные (хотя бы по психофизиологическим методикам) многоцентровые исследования для адекватного сравнительного анализа сначала берутся исследования, в которых использованы одни и те же методики и они совпадают по ряду прочих составляющих (дозам препаратов, продолжительности лечения – кратности психофизиологического тестирования, контингентам исследованных и т. п.). С другой стороны, если при различных методических подходах выводы однозначны, то это делает их, естественно, более достоверными. То же в отношении совпадения выводов в специальных исследованиях с существующими общими клинико-фрамацевтическими представлениями.Рис. 5.9. Динамика среднегрупповых показателей готовности к экстренному действию (ГЭД в мс) у машинистов локомотивов при лечении различными антигипертензивными препаратами (п – 312; * р < 0,05, ** р < 0,1 при сравнении с фоновыми показателями)
Сравнительное действие антигипертензивных средств на готовность к экстренному действию у машинистов локомотивов в усредненных показателях представлено на сводном рис. 5.9. При учете индивидуальных качественных показателей (табл 5.9, а также см. разделы 5.2.3.1.—5.2.3.7), данных других специальных по рассматриваемому вопросу исследований и общих клинико-фармацевтических сведений антигипертензивные [47] по степени их действия на психофизиологические профессионально значимые качества водителей распределяются следующим образом:
I – не оказывающие отрицательного действия (или, как правило, не оказывающие, или улучшающие): прямые вазодилататоры – гидралазин (апрессин); блокаторы рецепторов ангиотензина II (прежде всего теветен).
II – близко стоящие к предыдущей группе, то есть приемлемые, препараты, но все же с большей вероятностью некоторого негативного действия (в основном на индивидуальном уровне): p-адреноблокаторы – пропранолол (анаприлин), атенолол, небиволол; антагонисты кальция – исрадипин; из мочегонных – бринальдикс.
III – требующие в рассматриваемом плане доизучения: ингибиторы АПФ; некоторые (β-адреноблокаторы (возможно сюда же следует отнести и антагонисты Са).
IV – явно снижающие рассматриваемые качества: препараты центрального действия – клонидина (гемитон, клофелин и др.), метилдопы (допегит и др.), раувольфии (резерпин, раунатин и др.), барвинка (винкапан, винкатон), из мочегонных – гипотиазид, верошпирон.
Еще раз необходимо подчеркнуть, что все это относится к малым и средним дозам препаратов.
Комбинации антигипертензивных препаратов. В случаях необходимости приема водителем транспортных средств одновременно двух антигипертензивных препаратов могут быть приняты во внимание, прежде всего следующие комбинации:
– β-адреноблокатор (анаприлин) и гидралазин (апрессин)
– антагонист рецепторов ангиотензина II и антагонист кальция.
– β-адреноблокатор и антагонист кальция (дигидропиридиновый)
При необходимости применения диуретика (пока в этом случае рекомендуется использовать в основном бринальдикс) он сочетается здесь с β-адреноблокаторами и антагонистами рецепторов ангиотензина II.
Комбинация АПФ + антагонист Са в отношении ее приемлемости для водителей требует уточнения в части АПФ [48] .Таблица 5.9 Сводные данные по динамике индивидуальных качественных показателей готовности к экстренному действию (ГЭД) у машинистов локомотивов при лечении различными антигипертензивными препаратами
Рекомендуемые и не рекомендуемые с общеклинических позиций и у водителей сочетания представлены на рис. 5.10. Несколько более развернутые рекомендации (не во всем совпадающие с предыдущими) по комбинациям из двух антигипертензивных препаратов с общеклинических позиций, то есть непосредственно не относящиеся к водителям, представляются в обзоре B.C. Моисеева и Ж.Д. Кобалавы (2002).
Рациональные комбинации гипотензивных препаратов
• Диуретик + β-блокатор
• Диуретик + иАПФ
• β-блокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновый)
• Антагонисты кальция (дигидропиридиновые и недигидропиридиновые) + и АПФВозможные рациональные комбинации гипотензивных препаратов
Диуретик + антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II)
• Диуретик + агонист имидазолиновых рецепторов
Рис. 5.10. Рекомендуемые и не рекомендуемые в клинической практике сочетания из 2 антигипертензивных препаратов: указатели слева – рекомендуемые, справа – не рекомендуемые (или сомнительные в этом отношении). Жирными сплошными линиями указаны приемлемые для водителей сочетания, прерывистыми – сочетания только с некоторыми диуретиками
Возможные, но менее рациональные комбинации
Антагонист кальция + диуретик
• β-блокатор + иАПФИз этих комбинаций для водителей могут быть взяты рациональные сочетания из препаратов, допускаемых к приему лицами данной профессиональной группы. Комбинация из трех гипотензивных препаратов (даже в малых дозах) для водителей вряд ли должна рассматриваться как рутинная по ряду причин.